[发明专利]一种N-(2-羟基-5-甲氧羰基苯基)吖啶酮类化合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及化工领域，特别涉及一种N-(2-羟基-5-甲氧羰基苯基)吖啶酮类化合物的制备方法。

背景技术

吖啶酮类化合物是一类重要的含氮杂环有机化合物，相关结构类型广泛见诸于生物活性分子之中。例如：8-甲基-1,3-二羟基吖啶酮(结构式Ⅰ)是一种二羟基取代的吖啶酮类化合物，其抗银屑病活性与地蒽酚相似，具有开发为抗银屑病药物的前景(Eur.J.Med.Chem.,2010，45:3299-3310)；2-硝基-7-苄氧基吖啶酮(结构式Ⅱ)是组织蛋白酶K、L的可逆的竞争性抑制剂，可作为组织蛋白酶竞争性抑制剂类药物的先导化合物(Eur.J.Med.Chem.,2012，54:10-21)。上述分子的结构中都具有吖啶酮的结构单元。

N-芳基吖啶酮类化合物可看成是一类特殊的吖啶酮衍生物，它们具有潜在的生物活性及应用前景。已报道的N-芳基吖啶酮类化合物的制备方法主要有以下两类：(1)铜催化的苯基-(2-苯基氨基苯基)甲酮分子内脱氢制备N-芳基吖啶酮类化合物(Chem.Commun.,2012,48(8):10678-10680；Chem.Eur.J.,2013,19(2),460–464),然而此类反应需要重金属催化和较长的反应时间、较高的反应温度，特别对于分子内存在酚羟基的底物未见有成功实例报道；(2)利用原位产生的苯炔中间体对β-内酰胺的插入反应构建N-芳基吖啶酮结构单元(Tetrahedron Lett.,2012,53(37)4994–4996),然而此类合成方法存在反应选择性差、收率低、合成步骤多、底物适应性不广等缺点。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术中存在的缺点，提供一种操作简单、反应时间短、反应效率高的N-(2-羟基-5-甲氧羰基苯基)吖啶酮类化合物的制备方法。

本发明的目的通过下述技术方案实现：

一种N-(2-羟基-5-甲氧羰基苯基)吖啶酮类化合物的制备方法，包括下述步骤：

(1)将3-脱氢莽草酸甲酯(结构式2)与芳基胺类化合物(结构式3)在有机溶剂A、催化剂1及微波条件下发生缩合、异构化及脱水反应，得到二芳基胺中间体(结构式4)；

(2)继续加入邻卤代苯甲酸(结构式5)、碱和催化剂2，微波条件下反应，然后冷却、抽滤、重结晶，得到三芳基胺中间体(结构式6)；

(3)在有机溶剂B中，三芳基胺中间体在催化剂3的作用下发生傅克酰基化反应环合，得到N-(2-羟基-5-甲氧羰基苯基)吖啶酮类化合物(结构式1)。

步骤3中还可以加入碱，使得三芳基胺中间体在催化剂3与碱的共同作用下发生傅克酰基化反应环合。

结构式1、3、4、6中，取代基R包括但不限于：H、CH₃、OCH₃、卤原子及取代苯基。结构式5中，取代基X为卤原子。

所述3-脱氢莽草酸甲酯，是一种从可再生天然资源莽草酸制备得到的化合物，其制备方法参见文献(化学通报，2011,74(6):534-538)。

所述芳基胺类化合物是无取代、单取代或多取代的芳基伯胺类化合物；所述取代基包括但不限于：H、CH₃、OCH₃、卤原子及取代苯基。

所述催化剂1为质子酸或路易斯酸，优选对甲苯磺酸、甲酸、乙酸、硫酸，更优选对甲苯磺酸。所述催化剂2为氧化亚铜、氯化亚铜、碘化亚铜，优选氧化亚铜。所述催化剂3为三氟化硼-乙醚、亚硫酰氯、三氯化铝、氯化锌、三氯化铁，优选三氟化硼-乙醚。

所述碱为三乙胺、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯，优选碳酸钾。

所述有机溶剂A为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮；优选N,N-二甲基甲酰胺。所述有机溶剂B为氯仿、乙醚、二氯甲烷、甲苯；优选二氯甲烷、甲苯。

步骤1中，芳基胺类化合物与3-脱氢莽草酸甲酯的摩尔比为1.0∶(1.0～1.2)，优选摩尔比为1.0∶1.1。芳基胺类化合物与催化剂1的摩尔比为1.00∶(0.05～0.10)，优选摩尔比为1.00∶0.05。

步骤2中，芳基胺类化合物与邻卤代苯甲酸的摩尔比为1.0∶(0.9～1.1)，优选摩尔比为1.0∶1.0。芳基胺类化合物与催化剂2的摩尔比为1.0∶(0.1～1.0)，优选摩尔比为1.0∶0.2。邻卤代苯甲酸与碱的摩尔比为1.0∶(2.0～4.0)，优选摩尔比为1.0∶3.0。