[发明专利]一种降血糖复方缓释胶囊及其制备方法

说明书

技术领域：本发明涉及一种降血糖复方缓释胶囊及其制备方法。

背景技术：糖尿病(diabetes mellitus，DM)是一种困扰全球的常见慢性综合性疾病，其发病率逐年攀升，已成为21世纪人类健康的主要威胁之一。糖尿病是以高血糖为特征的常见多发病，是由于体内胰岛素分泌、作用缺陷，或二者同时存在，引起糖、脂肪、蛋白质代谢紊乱。临床上主要有胰岛素依赖型(IDDM，I型)和非胰岛素依赖型(NIDDM，II型)两种类型，其中II型糖尿病约占糖尿病患者总数的90％～95％，已成为继肿瘤、心脑血管疾病之后第3位严重危害人类健康的慢性疾病。目前的治疗手段主要是改变生活方式，降血糖和增强胰岛素敏感性，临床上常用的抗糖尿病药物主要有胰岛素-糖苷酶抑制剂：双胍类、噻唑烷二酮类、磺酰脲类和非磺酰脲类胰岛素增敏剂等。随着研究的深入，许多针对II型糖尿病病因的新靶点不断被开发，出现了一系列可持续控制血糖水平有效阻滞病情发展的新型抗糖尿病药物，其中以二肽基肽酶-4(DPP-4)为靶点的药物研究最为突出。

盐酸二甲双胍是双胍类口服降血糖药，是治疗II型糖尿病的一线药物，其具有t_1/2短(2～6h)，一天服药三次，胃肠道不良反应发生率高等特点。为降低药物毒副作用、减小血药浓度波动、提高患者用药顺应性，本发明将盐酸二甲双胍设计成一天给药一次的缓释制剂。本发明中通过将不同释药速率的微丸组合，可获得理想的释药速率，取得预期的血药浓度，避免峰谷现象，并能维持较长的作用时间，减少不良反应。

沙格列汀为口服有效的可逆二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂。酶DPP-4是一种丝氨酸蛋白酶，可导致二肽从具有脯氨酸或丙氨酸残基的蛋白质N-末端裂解。在摄取食物后，释放促胰岛素激素GLP-1，进而诱导胰腺释放胰岛素。而存在于血浆和肠毛细管内皮中的DPP-4会将GLP-1灭活。因此，若DPP-4受到抑制，则可得到更多GLP-1以刺激胰腺释放胰岛素。DPP-4抑制剂具有干扰生物活性肽GLP-1血浆水平的特性，被认为是用于治疗糖尿病的具有前景的药物。

盐酸二甲双胍与沙格列汀联合使用具有协同性，延缓各种慢性并发症的发生发展，对糖尿病的治疗更加有利。近年来，国外陆续开发了多种盐酸二甲双胍的复方制剂成功上市，显示了良好的有效性和安全性、顺应性。

百时美施贵宝公司关于复方盐酸二甲双胍沙格列汀缓释片专利(CN103370064A)采用压片包衣技术制备该制剂，本发明中制备的微丸制剂其释药行为是组成一个剂量的多个微丸的释药行为的总和，药物剂量分散在大量小丸中，部分微丸制备上的缺陷不至于对整个制剂的释药行为产生严重影响，其结果不会产生如片剂整个剂量失败现象，因此其释药规律具有重现性。

发明内容：本发明的目的是提供一种降血糖复方缓释胶囊及其制备方法，主要是解决低剂量范围的沙格列汀和高剂量范围的盐酸二甲双胍制成复方制剂。沙格列汀和盐酸二甲双胍两个主药的理化性质不同，体内药动学性质也不同，针对药物不同的性质来进行合理设计，设计成具有不同释药速率的载药微丸。要实现两个药物在体内的不同释放行为，本发明分别制备盐酸二甲双胍的组合缓释微丸和沙格列汀速释微丸，其中盐酸二甲双胍组合缓释微丸由两种或两种以上不同释药行为的盐酸二甲双胍微丸按一定比例混合后制得，然后将盐酸二甲双胍组合缓释微丸和沙格列汀速释微丸按比例进行胶囊填充。所制成的复方缓释胶囊，不仅可以通过药物作用机制之间的互补来提高疗效，减少各单一组分用量，从而使药物的毒副作用降低，亦可延缓药物的释放，平稳血药浓度，减少给药次数，提高患者的顺应性。

将盐酸二甲双胍设计成速释微丸和缓释微丸组合的方式，其目的是速释微丸迅速释放药物，使血药浓度很快达到治疗浓度，而缓释微丸则持续释药，以维持长时间较平稳的血药浓度。沙格列汀为不稳定化合物，与赋形剂混合时，易发生降解，本发明中通过加入稳定剂并将沙格列汀制备成包有隔离衣的载药微丸的稳定形式，可以有效防止其降解并提供保护。

本发明中所述的复方缓释胶囊，其特征在于盐酸二甲双胍组合缓释微丸和沙格列汀速释微丸按每粒胶囊中以下重量计的组分制备而成：

(1)盐酸二甲双胍组合缓释微丸

a、盐酸二甲双胍速释微丸

b、盐酸二甲双胍缓释微丸

取盐酸二甲双胍速释微丸，用缓释包衣材料进行包衣，增重约为载药素丸重量的4％-20％；

其中缓释包衣材料由以下成分组成：

c、盐酸二甲双胍组合缓释微丸：由盐酸二甲双胍速释微丸和盐酸缓释微丸按以下比例组成：