[发明专利]一种链丝菌素甲磺酸钠及其制备方法和用途

说明书

本发明涉及链丝菌素甲磺酸钠，具体地，本发明涉及链丝菌素B甲磺酸钠。本发明还涉及链丝菌素B甲磺酸钠的制备方法、药物组合物，及其在医药领域的用途。本发明所述的链丝菌素甲磺酸钠(例如链丝菌素B甲磺酸钠)具有显著的抗肿瘤活性，尤其对肠癌具有显著的抑制作用，同时比链丝菌素的毒性小，具有广阔的成药前景。

技术领域

本发明涉及链丝菌素甲磺酸钠化合物，具体地，本发明涉及链丝菌素B甲磺酸钠。本发明还涉及链丝菌素B甲磺酸钠的制备方法、药物组合物及其在医药领域的用途。

背景技术

链丝菌素(Streptothticin)是一类N-糖苷类抗生素，是最早发现的抗生素之一，其中链丝菌素F由Waksman和Woodruff于1942年从淡紫灰色链霉菌(Streptomyceslavendulae)的培养基中首先发现(Proc.Soc.Exptl.Biol.Med.49:207-210,1942)。

链丝菌素共包含7个化合物(如式Ⅰ所示)，各化合物的结构类似，是差一个β-赖氨酸的同系物，都包含一分子D-古洛糖胺(D-gulosamine)，一分子链里定内酰胺(Streptolidine lactam)和数量不等(1～7个)的β-赖氨酸。

链丝菌素具有较强的抑菌作用(Antibiotiki(Moscow),10(12):1066-9,1965；Antibiotiki(Moscow)14(1):48-51,1969；Fiziologicheski Aktivnye Veshchestva,12:93-6,1980；Meditsinskaya Parazitologiya i Parazitarnye Bolezni,49(1):52-5,1980)，现已作为农药抗生素用于多种病害的防治中，如淡紫灰链霉菌海南变种(Streptomyces lavendulae var.hainanensis)发酵而得的中生菌素(ZL200310103250.X)。

链丝菌素对肿瘤细胞也具有较强的抑制作用，如中国专利申请CN201310140325.5公开了链丝菌素B的抗肿瘤用途，其对人胃癌细胞BGC823具有显著的抑制作用，但研究中发现其毒性太大，成药前景较差。

发明内容

本发明的一个方面提供一种如式Ⅱ所示的链丝菌素甲磺酸钠或其立体异构体，其中n为1-7的整数：

在本发明的一个实施方案中，所述链丝菌素甲磺酸钠为链丝菌素B甲磺酸钠，即n为5，其结构如式Ⅲ所示：

本发明所述的链丝菌素甲磺酸钠(例如链丝菌素B甲磺酸钠)具有显著的抗肿瘤活性，尤其对肠癌具有显著的抑制作用，同时比链丝菌素的毒性小，具有广阔的成药前景。

本发明的另一个方面提供了一种链丝菌素甲磺酸钠的制备方法，步骤包括：a)链丝菌素加水溶解，加入甲醛溶液，使二者反应；b)向步骤a)的反应产物中加入亚硫酸氢钠溶液；c)步骤b)中的反应溶液，用凝胶过滤层析柱分离纯化；d)步骤c)中得到的产品低温冷冻干燥。

本发明所述的链丝菌素是指含量不小于50％的链丝菌素，优选不小于70％，更优选不小于90％。链丝菌素含量的测定方法采用UV-HPLC法，色谱条件如下：色谱柱：Allsphere SCX，5μm，GRACE，4.6×250mm；流速：1mL/min；检测波长：210nm；流动相：A：0.05mol/L NaH₂PO₄+5％乙腈，pH＝4.0；B：0.05mol/L NaH₂PO₄+1mol/L NaClO₄+5％乙腈，pH＝4.0。梯度洗脱程序如表1所示：

表1梯度洗脱表