[发明专利]一种制备高纯度盐酸缬更昔洛韦的方法

权利要求书

1.一种高纯度盐酸缬更昔洛韦制备方法，其中涉及制备过程中的关键中间体2-[(2-氨基-1，6-二氢-6-氧-嘌呤-9-)甲氧基]-3-羟基-1-丙基N-(苄氧羰基)-L缬氨酸酯（以下简称“单酯”）的纯化方法。

2.如权利要求1所述的制备方法主要通过如下步骤实现：

（1）、将更昔洛韦和N-(苄氧羰基)-L缬氨酸（以下简称“Cbz-L缬氨酸”）依次投入溶剂中进行酯化反应，然后常规处理制得单酯粗品；

（2）、将（1）所得到的单酯粗品溶于水、甲醇、盐酸和二氯甲烷的四元混合溶液中，搅拌溶清后静置分层，使水相与有机相分离，再用二氯甲烷对水相进行萃洗，则副产物Cbz-L缬氨酸更昔洛韦双酯（以下简称“双酯”）被萃入二氯甲烷中，水相调PH值后析出单酯，滤取；

（3）、将（2）所得到的单酯固体溶于水、乙腈、氯仿、三氟乙酸的四元混合溶液中，搅拌静置，使其中的少量更昔洛韦等工艺杂质萃取入水相中，分离有机相，并用水萃洗，浓缩除去溶剂；

（4）、浓缩物用甲醇溶解，然后滴加水使析出单酯结晶，滤取即得到高纯度的单酯中间体；

（5）、上述（4）所得的高纯度的单酯中间体采用常规氢化方法除去保护基，得盐酸缬更昔洛韦粗品；

（6）、对盐酸缬更昔洛韦粗品采用常规重结晶方法精制即得高纯度盐酸缬更昔洛韦。

3.如权利要求2所述的中间体“单酯”的纯化方法，步骤（2）中的甲醇、水、盐酸、二氯甲烷四元体系的混合溶剂中，醇类溶剂优选甲醇，也可用乙醇代替；卤代烃类优选二氯甲烷，其他如二氯乙烷，氯仿等也可使用；无机酸优选盐酸，但也可用磷酸或硫酸代替。

4.如权利要求2所述的中间体“单酯”的纯化方法，步骤（3）中的水、乙腈、氯仿、三氟乙酸四元体系的混合溶剂中，卤代烃类优选氯仿，其他如二氯乙烷、二氯甲烷等也可使用；有机酸优选三氟乙酸，但也可用乙酸、丙酸或丁酸代替。

5.如权利要求2所述的中间体“单酯”的纯化方法，步骤（4）中使单酯溶解析晶的溶剂为含水的醇类，如含水甲醇、乙醇、丙醇或丁醇，典型用量为单酯:醇:水（单酯重量/溶剂体积比）＝1:2:8。

6.如权利要求2所述的中间体“单酯”的纯化方法，单酯:水:甲醇:盐酸:二氯甲烷的典型比例是（单酯重量/溶剂体积比）=1:2:1:2:2～1:6:3:6:6。

7.如权利要求2所述的中间体“单酯”的纯化方法，步骤（3）中的水、乙腈、氯仿、三氟乙酸四元体系的混合溶剂中，典型用量比例是单酯:水:甲醇:盐酸:二氯甲烷（单酯重量/溶剂体积比）=1:2:2:2:1～1:5:5:5:2。

8.如权利要求1所述的制备方法，所制得的单酯的HPLC纯度≥99.0%，盐酸缬更昔洛韦的HPLC纯度≥99.5%。