[发明专利]一种制备高纯度盐酸缬更昔洛韦的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种高纯度盐酸缬更昔洛韦的制备方法，其中包括用四元混合溶剂体系纯化缬更昔洛韦中间体的方法。

背景技术

抗病毒新药盐酸缬更昔洛韦系由瑞士罗氏公司研究开发，2001年3月获得美国FDA许可首次在美国上市，目前已在欧美多国上市，我国也已批准进口，用于治疗获得性免疫缺陷综合征(AIDS)合并巨细胞病毒(CMV)视网膜炎的病人，以及预防高危实体器官移植患者的CMV感染。缬更昔洛韦是更昔洛韦的前体药物，口服后可在肠道和肝脏被磷酸酯酶水解成更昔洛韦而发挥抗病毒作用，但其生物利用度显著高于更昔洛韦，是更昔洛韦的10倍，因此毒性大大降低，且口服给药方便，近年来缬更昔洛韦的市场份额逐年提高，市场前景广阔。

关于合成盐酸缬更昔洛韦文献报道的合成方法大致可分为以下两类：一类是先合成三个活性基团被三个不同保护基保护的支链化合物，其再与氨基被保护的母核—鸟嘌呤反应，然后选择性脱去一个羟基上的保护基，再通过酯化、脱去分子中其余保护基团得到目标产物。US6040446、US6083953、EP0694547、EP2083348和EP1837336专利公开了这一类合成缬更昔洛韦及其衍生物的合成方法。另一类方法是以更昔洛韦为起始原料，先选择性的保护氨基和一个羟基，再通过酯化、脱保护得到目标产物。这两类方法均存在合成路线长、总收率低和后处理繁琐等缺点，并且增加了最终产物纯化的难度，同时也提高了生产成本。因此，急需开发一种新的合成方法来克服这些缺点和不足。

继前述方法之后，又有文献报道了更为简洁的合成缬更昔洛韦的方法，是以更昔洛韦为起始原料，与氨基保护的缬氨酸进行酯化，分离得到关键中间体2-[(2-氨基-1，6-二氢-6-氧-嘌呤-9-)甲氧]-3-羟基-1-丙基N-(保护基)-L缬氨酸酯（后文简称单酯），然后除去氨基保护基，得盐酸缬更昔洛韦。该方法虽然仅有2步合成反应，但存在的缺陷是，在酯化过程中更昔洛韦的两个羟基化学环境相同，致使酯化反应没有选择性，只能通过调整“更昔洛韦”与“氨基保护的缬氨酸”的投料分子比，使目标产物—“单酯”的反应率最大化，但在反应液中不可避免含有“更昔洛韦、单酯和保护基-缬氨酸更昔洛韦双酯”（后文简称双酯），一般单酯粗品中三者的典型比例是1:2:1，采用常规方法分离纯化非常困难，严重限制了该方法的实用性。

更昔洛韦、单酯和双酯的分离是一个非常棘手的问题，主要难点在于：

1）更昔洛韦的溶解度很差，例如0.1M盐酸(10mg/ml),二甲亚砜(5mg/ml),水(2mg/ml),甲醇（小于1mg/ml）和乙醇（小于1mg/ml）。因此，很难将其用洗涤的方法从单酯粗品中除去；

2）双酯的结晶性很差，很难用溶剂重结晶的方法精制除去；

3）单酯结构中的酯键比较脆弱，因而不能使用较为强烈的方法处理，比如在强碱，强酸，加热等条件下均会发生酯健断裂；

4）单酯和双酯的溶解度非常相似，难以采用常规方法分离；

由于上述因素，文献中仅有用硅胶色谱柱洗脱分离纯化的方法报道，但该方法明显不适用于工业化生产。

发明内容

本发明提供一种高纯度盐酸缬更昔洛韦的制备新方法，该方法以更昔洛韦为原料，经过与N-苄氧羰基-L缬氨酸（CBZ-L缬氨酸）进行酯化反应，分离纯化得到高纯度关键中间体2-[(2-氨基-1，6-二氢-6-氧-嘌呤-9-)甲氧基]-3-羟基-1-丙基N-(苄氧羰基)-L缬氨酸酯（单酯），然后氢化去除保护基，再通过常规精制步骤就能够制得高纯度的盐酸缬更昔洛韦。该方法简便易行，适用于工业化生产。

本发明合成路线如下：

其中，工艺杂质-副产物“双酯”结构式如下。

本发明还包括提供了对关键中间体CBZ-L缬更昔洛韦（单酯）的分离纯化方法，该方法简便易行，由此使采用简捷路线制备缬更昔洛韦的工业化生产成为可能。本发明所述盐酸缬更昔洛韦的制备与纯化方法与现有技术相比具有以下优点：

1）采用四元溶剂体系，解决了单酯粗品的难溶解的问题；

2）同时，采用卤烷烃萃取副产物双酯，从而使其得以与单酯分离；

3）采用第二套四元溶剂体系去除单酯粗品中的更昔洛韦；

4）将单酯制备成易于工业化操作的高纯度结晶形态。

5）上述制得的单酯通过氢化去除保护基，常规重结晶精制即得到高纯度盐酸缬更昔洛韦，其HPLC纯度≥99.5％，而采用现有报道的方法，制得的盐酸缬更昔洛韦的HPLC纯度仅≥97％。