[发明专利]达芦那韦中间体的合成新工艺有效
申请号: | 201410200549.5 | 申请日: | 2014-05-14 |
公开(公告)号: | CN105085323B | 公开(公告)日: | 2017-02-15 |
发明(设计)人: | 何亮;曾秀秀 | 申请(专利权)人: | 重庆圣华曦药业股份有限公司;重庆常捷医药化工有限公司 |
主分类号: | C07C271/20 | 分类号: | C07C271/20;C07C269/06 |
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地址: | 401336*** | 国省代码: | 重庆;85 |
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摘要: | |||
搜索关键词: | 中间体 合成 新工艺 | ||
1.一种合成达芦那韦关键中间体(2R,3S)-3-叔丁氧羰基氨基1-[(2-甲基丙基)氨基]-4-苯基2-丁醇的新工艺,其特征为:以N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸为原料,通过a-e操作步骤制备得到目标产物,a-e操作如下:
a.以N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸为原料,与苯酚或对硝基苯酚进行酯化反应,制备N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸苯酯或N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸对硝基苯酯(化合物2);
b.N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸苯酯或N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸对硝基苯酯与硝基甲烷在碱性试剂存在下与硝基甲烷缩合制备(S)-3-叔丁氧羰基氨基-1-硝基-4-苯基2-丁酮(化合物3);
c.(S)-3-叔丁氧羰基氨基-1-硝基-4-苯基-2-丁酮在异丙醇中,用醇铝还原制备(2R,3S)-3-叔丁氧羰基氨基-1-硝基-4-苯基2-丁醇(化合物4);
d.(2R,3S)-3-叔丁氧羰基氨基-1-硝基-4-苯基2-丁醇通过氢化还原制备(2R,3S)-3-叔丁氧羰基氨基-1-氨基-4-苯基2-丁醇(化合物5);
e.(2R,3S)-3-叔丁氧羰基氨基-1-氨基-4-苯基2-丁醇与异丁醛在金属复氢化合物作用下通过还原胺化反应制备(2R,3S)-3-叔丁氧羰基氨基-1-[(2-甲基丙基)氨基]-4-苯基2-丁醇(化合物1)。
2.如权利要求1所述,步骤b中碱性试剂为叔丁醇钾,叔丁醇钠,乙醇钠,甲醇钠,氢氧化钾,氢氧化钠。
3.如权利要求1所述,步骤c中醇铝为异丙醇铝,叔丁醇铝。
4.如权利要求1所述,步骤e中金属复氢化合物为硼氢化钠,硼氢化钾或三乙酰氧基硼氢化钠。
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