[发明专利]达芦那韦中间体的合成新工艺

说明书

技术领域

本发明涉及到达芦那韦中间体的一种合成新工艺，属于化工技术领域。

背景技术

达芦那韦是由美国强生公司开发的第二代蛋白酶抑制剂类抗艾滋病药物，于2006年7月在美国首次上市。达芦那韦自上市以来，全球用量逐渐增加，截至2012年全球销售额已达15亿美元。

达芦那韦的合成方法文献报道较多，多数方法均需要合成关键中间体(2R,3S)-3-叔丁氧羰基氨基-1-[(2-甲基丙基)氨基]-4-苯基2-丁醇（化合物1），其结构式如下：

化合物1的合成路线文献报道主要有以下几条：

路线1（JournalofMedicinalChemistry,1994,vol.37,p.1758-1768）：

该合成路线反应收率高，异丙醇铝还原选择性好，但需要用到高毒性，易爆燃的重氮甲烷，不适宜工业化生产。

路线2（US20020026079）：

该合成路线中使用的原料三甲基碘化亚砜价格昂贵，成本高，也不适宜工业化生产。

路线3（SyntheticCommunications,28(3),395-401(1998)）：

该合成路线的原料来源方便，反应条件相对温和。缺点是还原羰基选择性较低，异构体比例为3:1，通过柱层析纯化分离所需要的构型产物。还原胺化反应需要用昂贵的氧化铂为催化剂，在工业生产中也是不经济的。

发明内容

针对上述几条路线的不足之处，我们对化合物1的合成工艺进行了优化，在路线3的基础上开发了新的合成工艺。

与文献报道的已有工艺相比，主要有以下几点改进：

1、采用N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸苯酯或N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸对硝基苯酯与硝基甲烷缩合，反应条件温和，收率较高。

2、用异丙醇铝替代催化氢化或硼氢化钠还原羰基，利用已有的手性氨基的立体诱导效应，不需要手性催化剂即可以实现羰基立体选择性还原，异构体比例由路线3报道的3:1提高到15-20:1，通过重结晶即可得到高对映体纯度的（2R,3S)-3-叔丁氧羰基氨基-1-硝基-4-苯基2-丁醇，革除了柱层析操作，反应收率明显提高。

3、采用金属复氢化合物替代氧化铂进行还原胺化反应，不需要贵金属催化剂，显著降低生产成本。

经过改进后的达芦那韦中间体合成工艺路线如下：

改进后的新工艺，使路线3的总收率由不足20％大幅度提高到总收率≥50％（对原料N-叔丁氧羰基-L--苯丙氨酸计），显著降低了制造成本，提高了生产效率。

以下举例对本发明内容进行说明，这些实施例仅用于说明本发明而不限于本发明的范围。此外，在阅读本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

具体实施例

实施例1N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸苯酯的制备

N-叔丁氧羰基-L--苯丙氨酸50g,二氯甲烷800ml,搅拌溶解，加入苯酚26克，4-二甲基氨基吡啶3克，二环己基碳酰亚胺39克，20℃左右反应5小时，过滤，滤液蒸干，加入乙醇100ml,升温溶解，慢慢降温至20-30℃，逐渐有固体析出，再加入水50ml，降温至0℃，析晶1小时，得到固体58克（收率90.2%，纯度95%）。

实施例2N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸对硝基苯酯的制备

N-叔丁氧羰基-L--苯丙氨酸50g,二氯甲烷800ml,搅拌溶解，加入对硝基苯酚39克，DMAP3克，DCC39克，20℃左右反应5小时，过滤，滤液蒸干，加入乙醇100ml,升温溶解，慢慢降温至20-30℃，逐渐有固体析出，再加入水50ml，降温至0℃，析晶1小时，得到固体62克（收率86.5%，纯度93%）。

实施例3(S)-3-叔丁氧羰基氨基-1-硝基-4-苯基2-丁酮的制备