[发明专利]一种药物中间体吲哚类化合物的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物中间体吲哚类化合物的合成方法，更具体地涉及一种铜催化剂/助剂的多元催化吲哚类化合物的合成方法，属于医药中间体合成领域。

背景技术

吲哚和吲哚酮类化合物是普遍存在于天然产物和人工合成的生物活性分子中的一类重要构筑单元。由此可见，开发吲哚类化合物的合成方法已成为当今有机、药物合成领域的最感兴趣课题之一，

尤其是在药物中间体领域，已经成为重要的药物构筑单元和单体。

在过去的几十年里，科研工作者已经为此作出了诸多努力并发展了许多吲哚改性或脱芳构化的有效途径。例如：

Liu Chuan等(“Coper(I)-Catalyzed Cascade Dearomatization of 2-Substituted Tryptophols with Arylidonium Salts”,Organic Letters,2012,14(17),4525-4527)报道了一种一价铜催化的2-取代吲哚乙醇的脱芳构化芳基化和乙烯化反应，该种连续的脱芳构化反应具有条件温和、收率高的优点，其反应式如下：

Cai Quan等(“Enantioselective Construction of Pyrroloindolines via Chiral Phosphoric Acid Catalyzed Cascade Michael Addition-Cyclization of Tryptamines”,Organic Letters,2012,14,4588-4590)报道了一种采用手性磷酸催化的色胺的连续迈克尔加成-环化反应制备吡咯-吲哚化合物的方法，其反应式如下：

Song Zengqiang等(“One-Step Construction of Tetrahydro-5H-indolo[3,2-c]quinolines from Benzyl Azides and Indoles via a Cascade Reaction Sequence”,Organic Letters,2011,13,6331-6333)报道了一种苄基叠氮和吲哚的[4+2]环加成反应，该方法适于制备具有季碳中心的多环吲哚化合物，其反应式如下：

在上述已知的现有技术之中，叠氮化合物应用于吲哚化合物的脱芳构化反应却鲜有报道，尤其是叠氮化合物和其它亲核试剂的分子间反应更为少见；同时，现有的方法或工艺的反应收率仍然需要进一步提高。本发明人针对上述缺陷，旨在开发一种吲哚化合物的高效叠氮化和脱芳构化一锅反应，该方法底物新颖、收率高，为有机化工、药物合成领域提供了一种性价比较高的新工艺。

发明内容

为了克服上述所指出的诸多缺陷，本发明人对此进行了深入研究，在付出了大量创造性劳动后，从而开发出一种药物中间体吲哚类化合物的合成方法，进而完成了本发明。

具体而言，本发明的技术方案和内容涉及一种式(III)化合物的合成方法，所述方法包括如下步骤：在惰性气体氛围中，向反应釜中加入式(I)化合物和式(II)化合物，然后加入溶剂二甲基亚砜(DMSO)，搅拌下加入Cu(OAc)₂和助剂，继续搅拌并逐渐升温反应，反应完毕后冷却至室温，向混合液中加入6倍溶剂量的水，再加入乙酸乙酯萃取，合并有机层后真空旋蒸，残余物过硅胶柱色谱纯化，即可得到式(III)化合物；

其中，R为H、C₁-C₆烷基或卤素；

n为0、1、2、3或4。

在本发明的所述合成方法中，所述卤素为氟、氯、溴、碘原子。

在本发明的所述合成方法中，所述C₁-C₆烷基是指具有1-6个碳原子的烷基，其可为直链或支链，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基等。

在本发明的所述合成方法中，所述助剂为杯[6]芳烃和1-丁基-2,3-二甲基咪唑四氟硼酸盐的混合物，其中杯[6]芳烃和1-丁基-2,3-二甲基咪唑四氟硼酸盐的质量比为1:2.5-3.5，优选为1:3。

在本发明的所述合成方法中，所述杯[6]芳烃为市售的传统4-叔丁基杯[6]芳烃，其CAS登记号为78092-53-2。