[发明专利]Hedgehog信号通路抑制剂

说明书

技术领域

本发明提供了一种Hedgehog信号通路抑制剂，属于药物化学领域。

背景技术

Hedgehog信号通路最早在1980年发现于果蝇中，同时以一种高度保守的形式存在于人的细胞通路中，它主要参与调控一系列生物体形态和胚胎的形成。成年后Hedgehog信号通路除了参与组织的维持和修复外，其活动一直处于抑制状态，也正因如此，刚开始对Hedgehog信号通路的研究主要集中于Hedgehog信号通路中特定的调控因子。

目前在果蝇细胞中只发现了一种Hedgehog基因，但在脊椎动物细胞内却发现了三种Hedgehog基因：它们分别为Sonic Hedgehog(SHH)、India Hedgehog(IHH)和Desert Hedgehog(DHH)。因此，在脊椎动物细胞内有三个Hedgehog同源体。在机体内Hedgehog信号通路的激活与否主要通过Hedgehog配体与Ptch相互作用的，Hedgehog配体与Ptch结合，解除了Ptch对Smo蛋白的抑制作用，激活了Gli基因，从而引发一系列的基因信号的表达，引起Hedgehog信号通路下游一系列的应答反应。Hedgehog信号通路的抑制状态主要是通过Ptch和Smo蛋白结合，抑制下游Gli蛋白基因的应答反应抑制Hedgehog信号通路的。有研究表明Smo蛋白基因的突变会引起下游基因的异常表达，会引起Hedgehog信号通路的异常激活。

Hedgehog信号通路异常激活涉及了一些个体表现型异常以及参与了某些肿瘤的发生，包括前脑无裂畸形、帕利斯特-霍尔综合征、基利头孢多指畸形、Rubinstein-Taybi综合征、痣样基底细胞癌综合症等等；其中由于Smo突变以及Hedgehog配体的过度表达会引起一些癌症的发生包括基底细胞癌以及髓母细胞瘤、乳腺癌、结肠癌、卵巢癌、前列腺癌等。因此，能够调节Hedgehog信号通路活性的分子可以用于治疗此类疾病的治疗药物。

发明内容

发明目的：本发明的目的在于提供一种Hedgehog信号通路抑制剂。

技术方案：本发明提供的Hedgehog信号通路抑制剂，其结构式如式(I)所示：

其中：

X₁为-O-或-S-；

X₂和X₃独立选自-N-和-CR₉-；其中R₉选自氢、卤素、C_1-6烷基、卤素取代的-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素取代的-C_1-6烷氧基；

R₁、R₂、R₃、R₄、R₅独立选自氢、氰基、卤素、C_1-6烷基、卤素取代的－C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素取代的－C_1-6烷氧基、C_6-10芳基、二甲基-氨基、C_1-6烷基-硫烷基和任选被至多2个C_1-6烷基取代的C_3-8杂环烷基；或者，R₂和R₃或R₃和R₄与他们所连接的苯基一起形成C_5-10杂芳基；

Y为-C-或-N-；

R₇和R₈独立选自氢、氰基、卤素、C_1-6烷基、卤素取代的-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素取代的－C_1-6烷氧基、-S(O)₂-烷基；或者R₇和R₈与他们所连接的杂芳环一起形成C_5-10环烷基或杂芳环；

R₆选自-S(O)₂R₁₀、-C(O)R₁₀和R₁₀；其中R₁₀选自芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基；