[发明专利]一种抑制凋亡抑制蛋白的异喹啉化合物及其制备方法与应用

说明书

技术领域

本发明属生物医学技术领域，具体涉及抑制凋亡抑制蛋白的异喹啉化合物及其制备方法与应用。

背景技术

肿瘤细胞的凋亡信号通路通常都存在着不同程度的畸变，他们靠此来保持自身生存的活力。其中一种逃逸凋亡的方式是通过上调凋亡抑制蛋白（IAPs）来起作用的（1）。IAPs是一组结构和功能相近的蛋白家族，是细胞凋亡的内源性抑制剂（2），主要包括XIAP（X-linked IAP）、cIAP1（cellular inhibitor of apoptosis proteins 1）、cIAP2（cellular inhibitor of apoptosis proteins 2）、ML-IAP、survivin等等。所有的IAP家族都至少有一个杆状病毒IAP重复序列（BIR）结构域。cIAP1、cIAP2和XIAP都包含了三个BIR结构，其N端BIR1结构域相对比较保守（3）。IAPs通常在多种肿瘤细胞中表达，并且保护肿瘤细胞免受凋亡促进因子的作用，在肿瘤细胞的增殖和耐药中起重要作用，是抗肿瘤治疗的一个重要靶点（4）。

多种通过抑制IAP蛋白来治疗肿瘤的方法已在临床前，甚至是临床试验中取得了不错的成绩。其中最为有效的是模拟内源性IAP蛋白抑制剂（Smac）来拮抗IAP蛋白或引起IAP蛋白的泛素化（4）。但是目前的蛋白抑制剂仍然易被蛋白酶降解，生物利用度较低，作用时间短而排泄快；并且多数只能与XIAP 的BIR3结构域结合，而无法抑制包括cIAPs和survivin等在内的其他IAP蛋白，在临床中的推广受到限制（5）。因此下一步需要将SMs结构进一步拆解、简化，得到更具特异性结构的新型IAP蛋白抑制剂（6）。Marcos等（7）发现异喹啉骨架对BIR2结构域C端有很高的选择性，是抑制IAP蛋白的另一种选择，在药物研发中也更具优势。

基于此，本发明以Marcos等得到的基础异喹啉骨架2(见表1)为先导物，导向合成一种新型异喹啉骨架化合物；体内外确证其可以安全有效地抑制卵巢癌生长，逆转卵巢癌耐药，提供具有良好抗肿瘤活性的新型IAP蛋白抑制剂。

参考文献

1. Fulda S, Vucic D. Targeting IAP proteins for therapeutic intervention in cancer. Nature reviews Drug discovery. 2012;11(2):109-24.

2. Vucic D, Fairbrother WJ. The inhibitor of apoptosis proteins as therapeutic targets in cancer. Clinical Cancer Research. 2007;13(20):5995-6000.

3. Owens TW, Gilmore AP, Streuli CH, Foster FM. Inhibitor of Apoptosis Proteins: Promising Targets for Cancer Therapy. J Carcinogene Mutagen e S. 2013;14.

4. Fulda S. Inhibitor of Apoptosis (IAP) proteins as therapeutic targets for radiosensitization of human cancers. Cancer treatment reviews. 2012;38(6):760-6.

5. Dubrez L, Berthelet J, Glorian V. IAP proteins as targets for drug development in oncology. OncoTargets and therapy. 2013;9:1285.

6. Sharma SK, Straub C, Zawel L. Development of Peptidomimetics Targeting IAPs. International journal of peptide research and therapeutics. 2006;12(1):21-32.