[发明专利]一种匹伐他汀钙中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及降血脂药物，尤其涉及一种匹伐他汀钙中间体的制备方法。

背景技术

匹伐他汀钙(Pitavastatin Calcium ) 商品名为Livalo，是由日本日产化学工业株式会社和兴和株式会社共同研制生产的第三代他汀类降脂药。该品已经于2003 年10月在日本上市，用于治疗原发性高胆固醇血症和家族性高胆固醇血症，有着很好的安全性和有效性。其化学名称为：(+)-双{(3R,5S,6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟代苯基)喹啉-3-基]-3,5-二羟基-6-庚烯酸}钙盐 (2:1)。

结构式如下所示：

匹伐他汀钙的作用机制目前认为是抑制细胞内胆固醇合成早期阶段的限速酶，即HMG-COA 还原酶，使细胞内游离胆固醇减少，继而反馈性上迢细胞表面低密度脂蛋白（LDL）受体的表达，使细胞 LDL 受体数目增多及活性增强，加速了循环血液中极低密度脂蛋白（VLDL）残粒或中密度脂蛋白（IDL）和 LDL 的清除。此外，它还可抑制肝内 VLDL 的合成，其降低总胆固醇（TC）和 LDL-C 的作用较为明显，同时也降低三酰甘油（TG）和升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）。

基本专利US5011930和EP304063报道了匹伐他汀钙及其合成工艺路线，如Scheme1所示。该路线反应步骤多，而且需用到二异丙基氢化锂铝等危险试剂，中间体难以纯化处理，不合适于工业化生产。

 

Scheme1。

因此，急需一种改进的技术来解决现有技术中所存在的这一问题。

发明内容

本发明旨在基本专利的基础上进行优化改进，提供一种匹伐他汀钙中间体的制备方法，克服基本专利路线的不足，使之适合于大规模工业化生产。

本发明采用的技术方案是：

一种匹伐他汀钙中间体的制备方法，

瑞舒伐他汀钙的结构式为：。

采用如下合成工艺路线：

。

包括如下步骤：

（1）中间体1的制备：2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-甲醛和（三苯基正磷基）乙酸甲酯反应得到中间体1；

（2）中间体2的制备：中间体1在强还原剂作用下，反应得到中间体2；

（3）中间体3的制备：中间体2在氧化剂作用下，反应得到中间体3；

（4）中间体4的制备：中间体3在强碱试剂作用下，与乙酰乙酸乙酯反应得到中间体4；

（5）中间体5的制备：中间体4在还原剂作用下，将羰基手性还原得到中间体5；

（6）匹伐他汀庚烯酸的制备：中间体5在碱作用下水解为匹伐他汀庚烯酸，再与手性试剂反应进行手性拆分，水解得到匹伐他汀钙中间体即匹伐他汀庚烯酸产品。

所述步骤（1）在溶剂中进行中，溶剂为甲苯、乙腈、DMSO或DMF，所述反应温度为20-120℃。

所述步骤（2）中强还原剂为硼氢化钠、硼氢化锂或硼氢化钾，该反应在溶剂中进行，所述溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、乙腈或乙醚，所述反应温度为0-80℃。

所述步骤（3）中氧化剂为次氯酸钠、次溴酸钠、草酰氯或二甲亚砜，该反应在溶剂中进行，所述溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃或甲苯，所述反应温度为-30-80℃。

所述步骤（4）中强碱试剂为氢化钠或正丁基锂，该反应在溶剂中进行，所述溶剂为四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷或乙醚，所述反应温度为-80-80℃。

所述步骤（5）中还原剂为二乙基甲氧基硼烷、硼氢化钠或硼氢化锂，该反应在溶剂中进行，所述溶剂为四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷或乙醚，所述反应温度为-80-80℃。

所述步骤（6）中手性试剂为(R)-(+)-α-苯基乙胺，该反应在溶剂中进行，所述溶剂为四氢呋喃、乙腈或二氯甲烷，所述反应温度为20-80℃。

本发明的有益效果是：克服基本专利路线的不足，不增加危险试剂的运用，减少纯化步骤，反应步骤简洁化，使之适合于大规模工业化生产。

具体实施方式

实施例1

本发明的一种匹伐他汀钙中间体的制备方法，包括如下步骤：

中间体1的制备：