[发明专利]一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，尤其涉及一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法。

背景技术

瑞舒伐他汀钙（Rosuvastatin Calcium）是阿斯利康公司于2002年在欧洲获得上市批准的最新他汀类药物，是媒体评价的“超级他汀”。用于治疗原发性、家族性高胆固醇血症和混合型脂质异常血症。它已于2003年8月在美国获得批准，由此成为进入市场的第七个他汀类药物。其化学名称为：(3R,5S,6E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)-5-嘧啶]-3,5-二羟基-6-庚烯酸钙。结构如式1所示。

式1。

瑞舒伐他汀钙是经合成和筛选一系列嘧啶取代化合物后发现的一个他汀类新药。其结构除可以结合至 3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A活性位置的他汀类药物典型药效基团之外，分子的其余部分均具独创性，含有一个极性碳酸基侧链，由此使之亲脂性相对较低，而肝脏选择性却得到迸一步改善。临床研究证实,瑞舒伐他汀钙是安全且最有效的降血脂药物,它将成为未来他汀市场的主导品种。

在已经报道的瑞舒伐他汀钙的合成路线中，(4R-cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯是瑞舒伐他汀钙的一个重要的中间体。该重要中间体是通过2-[(4R,6S)-6-(氯甲基)-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4-基]-乙酸叔丁酯（式2）进一步合成得到。

式2。

在专利5278313和EP1104750中，报道了以3-羟基酯化合物与二异丙基氨基锂等超强碱进行系列反应，得到2-[(4R,6S)-6-(氯甲基)-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4-基]-乙酸叔丁酯。由于原料中裸露的羟基活性较高，在超强碱作用下，产生了副反应，致使反应杂质增多，路线收率低。

在专利WO2004063132中，以（S）-4-卤代-3-羟基丁腈衍生物为原料，与α-卤代乙酸或α-卤代乙酸酯进行布勒斯反应，得到（s）-6-氯-5-羟基-3-氧-己酸叔丁酯。该反应使用金属锌进行催化，由于反应引发后产生大量热量，易产生冲料，从而不利于大规模生产。

因此，需要一种新的技术方案解决上述问题。

发明内容

本发明提供了一种反应效率高的一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法。

    本发明采用的技术方案：一种瑞舒伐他汀钙中间体的名称为2-[(4R,6S)-6-(氯甲基)-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4-基]-乙酸叔丁酯，其结构如下所示：

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一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法包括以下步骤：

（1）中间体Ⅰ的制备：以S(-)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯为原料，在碱的作用下，与叔丁基二甲基氯硅烷进行反应，保护醇羟基，得到中间体Ⅰ，所述中间体Ⅰ的结构如下所示：

该反应在溶剂中进行，所述溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯或乙腈，所述碱为三乙胺、DIPEA或碳酸钾，反应温度设置为0-50℃。

（2）中间体Ⅱ的制备：中间体Ⅰ与溴乙酸叔丁酯在超强碱的作用下，进行对接反应得到中间体Ⅱ，所述中间体Ⅱ的结构如下所示：

该反应在溶剂中进行，所述溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、丙酮或乙醚，所述超强碱为丁基锂、六甲基二硅烷基氨基钠或六甲基二硅烷基氨基锂，反应温度设置为-80-80℃。

（3）中间体Ⅲ的制备：中间体Ⅱ在还原剂的作用下，将羰基手性还原得到中间体Ⅲ，所述中间体Ⅲ的结构如下所示：

该反应在溶剂中进行，所述溶剂为四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷或乙醚，所述还原剂为二乙基甲氧基硼烷、硼氢化钠或硼氢化锂，反应温度设置为-80-80℃。

（4）2-[(4R,6S)-6-(氯甲基)-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4-基]-乙酸叔丁酯的制备：中间体Ⅲ在酸的作用下与2,2-二甲氧基丙烷反应，将二羟基进行保护，得到2-[(4R,6S)-6-(氯甲基)-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4-基]-乙酸叔丁酯，该反应在溶剂中进行，所述溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃或丙酮，所述酸为甲磺酸或对甲苯磺酸，反应温度设置为20-80℃。

具体合成路线可以简要概括为：

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本发明的有益效果：本发明中的反应过程中对起始物料中活泼的羟基进行保护，减少了副反应的生成，改进了工艺方法，提高了反应效率，适合大规模工业化生产。