[发明专利]手性螺环磷酸催化合成光学活性苯氮卓并吲哚衍生物的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种手性螺环磷酸催化合成光学活性苯氮卓并吲哚衍生物的方法。 

背景技术

大量手性的含三氟甲基化合物因为含有重要生物活性而越来越受到人们的关注。三氟甲基基团能够增强化合物分子的化学、代谢稳定性，亲酯性以及膜通透性，参见【(a)M.A.McClinton and D.A.McClinton,Tetrahedron,1992,48,6555-6666；(b)G.K.S.Prakash and A.Yudin,Chem.Rev.,1997,97,757-786；(c)S.Purser,P.R.Moore,S.Swallow and V.Gouverneur,Chem.Soc.Rev.,2008,37,320-330；(d)K.Múüller,C.Faeh and F.Diederich,Science,2007,317,1881-1186；(e)J.Liu and J.-B.Hu,Future Med.Chem.,2009,1,1189-1191.】。特别地，很多包含三氟甲基季立体中心的环状化合物分子有很多代表实例药物，比如HIV逆转录酶抑制剂依非韦伦，孕激素受体抑制剂，NK-1受体抑制剂(CJ-17493)，抗疟药物青蒿素等，参见【(a)J.Med.Chem.,2000,43,2019-2030；(b)A.Cleve,U.Klar and W.Schwede,J.Fluorine Chem.,2005,126,217-220；(c)S.Caron,N.M.Do,J.E.Sieser,P.Arpin and E.Vazquez,Org.Proce.Res.Dev.,2007,11,1015-1024；(d)G.Magueur,B.Crousse,S.Charneau,P.Grellier,J.-P.Béguéand D.Bonnet-Delpon,J.Med.Chem.,2004,47,2694-2699】。 

很多人尝试合成含有三氟甲基立体中心的多功能分子。不对称催化构建季碳三氟甲基立 体中心引起人们的广泛关注。但是，简单方便不对称催化环化反应制备环状季立体中心的产生三氟甲基还没有被很好地研究，并且是很大的挑战。吲哚衍生物是已知的具有高药理活性的杂环化合物，基于该母核衍生的含三氟甲基化合物分子，可以预期有高生物活性。本发明拟利用不对称催化异Pictet–Spengler方法合成光学活性苯氮卓并吲哚衍生物，这将对新药筛选有重要意义。 

发明内容

本发明的目的是提供一种反应温和、操作简便、对映选择性高的手性螺环磷酸催化合成光学活性苯氮卓并吲哚衍生物的方法。 

手性螺环磷酸催化合成光学活性苯氮卓并吲哚衍生物的方法，其特征是以三氟甲基化酮和2-(2-吲哚基)-亚甲基苯胺类化合物为原料，以手性螺环磷酸为催化剂，在分子筛存在下，在有机溶剂中，在25－80℃反应12～72小时，经纯化分离获得光学活性苯氮卓并吲哚衍生物；所述的三氟甲基化酮和2-(2-吲哚基)-亚甲基苯胺类化合物的摩尔比为1～1.2：1；所述的手性螺环磷酸催化剂和2-(2-吲哚基)-亚甲基苯胺类化合物的摩尔比为1～10：100； 

反应式为： 

式中：X，Y，Z选自氢、C₁～C₄的烷基或烷氧基、卤素、三氟甲基、硝基、氰基； 

所述的手性螺环磷酸催化剂是具有结构式(1)的光学活性的化合物： 

本发明中，所述的有机溶剂是1,2-二氯乙烷，甲苯，氯仿，二氯甲烷或二甲苯。 

本发明与已有的合成方法相比，具有以下优点： 

1)反应条件温和； 

2)反应通用性强，产物具有良好的用途； 

3)对映选择性高。 

具体实施方法 

以下实施例将有助于理解本发明，但不限于本发明的内容。 

实施例1