[发明专利]一种噁唑烷酮衍生物的乙酸溶剂化物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种噁唑烷酮衍生物的乙酸溶剂化物及其制备方法和用途，具体地说，本发明涉及一种(S)-5-氯-N-((2-氧代-3-(4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基)-1,3-噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺的乙酸溶剂化物及其制备方法和用途。

背景技术

血栓形成是血液在流动状态中由于血小板的活化和凝血因子被激活而发生的异常凝固。

血液凝固本来是生物体的一种保护机制，血液中存在着相互拮抗的凝血系统和抗凝血系统，它们的动态平衡，即保证了血液有潜在的可凝固性又始终保证了血液的流体状态。

然而，有时在某些能促进凝血过程的因素作用下，打破了上述动态平衡，触发了凝血过程，血液便可形成血栓或栓塞，从而导致诸如心肌梗死、中风、深度静脉血栓、肺栓塞等血栓栓塞性疾病。血栓栓塞性疾病是心血管疾病中危害最严重的疾病，是人类健康的第一杀手。在中国，随着生活水平的提高和人口老龄化的加剧，该类疾病的发生率、死亡率、致残率更是逐年增加。

现有抗血栓栓塞性疾病的药物分为抗血小板药物、抗凝血药物和纤维蛋白溶解药物。其中，抗凝血药物是抗血栓治疗的主要内容。近年研究表明，Xa是研制新型抗凝药物的最佳靶点。凝血过程通常分为内源性凝血途径和外源性凝血途径。凝血过程中涉及很多凝血因子，每个凝血因子激活后都将下一个无活性的凝血因子前体转化为活化形式。内源、外源途径最终汇总，都是将凝血因子X转化为Xa。因此，理论上，Xa因子活性的直接抑制应该产生高效的抗凝血作用，而不带有凝血酶抑制剂的副作用。因为直接抑制Xa因子的活性，对正常的止血反应/调节过程产生的影响最低。例如，血小板仍保持对低水平催化活性凝血酶的反应能力，因而不会影响形成血小板血栓，使出血综合征的风险降到最小。

专利CN201110337461.4提供了一种具有式(A)结构的新的化合物，是凝血因子Xa的低分子量可口服给药抑制剂，可以用于预防/治疗疾病，优选血栓栓塞性疾病和/或血栓栓塞并发症，特别是深度静脉血栓、肺栓塞、心肌梗塞等。

式(A)化合物的化学结构：

化学名称：

(S)-5-氯-N-((2-氧代-3-(4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基)-1,3-噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺。

同时，本申请人的在先专利CN201110337461.4记载了式(A)化合物的制备方法：

发明内容

本发明的一个目的是提供(S)-5-氯-N-((2-氧代-3-(4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基)-1,3-噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺的乙酸溶剂化物，其化学式如式(Ⅰ)所示：

其中，n选自0.5～1.5，如0.5、0.6、07、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4和1.5；优选为0.5～1.2，最优选为0.8。

用D/Max-2500型X-射线衍射仪测定，测定条件：CuKa，40KV，100mA，该溶剂化物X-射线粉末衍射特征吸收峰(2θ)值为：3.60，7.04，10.50，14.00，17.48，20.12，21.00，23.86，24.56，26.42，28.12；2θ测量误差为±0.2。

该晶型X-射线粉末衍射具有如表1所示衍射角(2θ)和晶面间距(d值)，2θ测量误差为±0.2。

表1晶型X-射线粉末衍射衍射角和晶面间距结果

(S)-5-氯-N-((2-氧代-3-(4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基)-1,3-噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺的乙酸溶剂化物，其X-射线粉末衍射具有如附图1所示的特征吸收峰。

在一种实施方案中，本发明(S)-5-氯-N-((2-氧代-3-(4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基)-1,3-噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺的乙酸溶剂化物的差热分析如附图2所示，测试结果显示，该溶剂化物在155℃有吸热，并且伴有约10％的失重，证明该溶剂化物晶型中含有约10重量％的乙酸。

本发明的另一个目的是提供(S)-5-氯-N-((2-氧代-3-(4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基)-1,3-噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺的乙酸溶剂化物的制备方法。