[发明专利]治疗性人抗-IL-1R1单克隆抗体

说明书

本发明涉及治疗性人抗‑IL‑1R1单克隆抗体。描述了与白介素‑1受体型1(IL‑1R1)相互作用的抗体。还描述了通过施用药学有效量的针对IL‑1R1的抗体治疗IL‑1介导的疾病的方法。另外还描述了使用针对IL‑1R1的抗体检测样品中IL‑1R1的量的方法。

本申请是申请日为2003年9月5日，申请号为200910009932.1的、发明名称和本发明相同的发明专利申请的分案申请。

本发明涉及并要求2002年9月6日提交的美国临时申请序号60/408,719的优先权，其公开在此次被并入作为参考。

发明领域

本发明涉及结合白介素-1受体型1(IL-1R1)蛋白的抗体。还提供了用于治疗IL-1介导的疾病，如类风湿性关节炎、骨关节炎和其他炎性病症的组合物，特别是药物组合物和方法。

发明背景

抗体开发

炎症是身体对机械损伤、感染或抗原刺激导致的损伤的应答。炎症反应通常出现病理性地表达。当炎症以夸张方式表达，被不适当地刺激或者有害剂被除去后仍然持续时，出现这些病症。

炎症应答由细胞因子介导。目前发现的最有效的炎症细胞因子之一是白介素-1(IL-1)。IL-1信号增加导致与一些疾病有关的持续炎症，并且认为IL-1是许多疾病和医学病症的关键介导剂。该细胞因子主要(尽管不是专门地)由巨噬细胞/单核细胞谱系的细胞产生并且可以以两种形式产生：IL-1alpha(IL-1α)和IL-1beta(IL-1β)。

IL-1通过与异二聚体受体复合体相互作用刺激细胞应答，该异二聚体受体复合体由两种跨膜蛋白：IL-1受体型1(IL-1R1)和IL-1受体辅助蛋白(IL-1RAcP)组成。IL-1首先结合IL-1R1；然后IL-1RAcP被募集到该复合体(Greenfeder等人，1995，J.Biol.Chem.270：13757-13765；Yoon和Dinarello，1998，J.Immunology160：3170-3179；Cullinan等人，1998，J Immunology161：5614-5620)，接着是信号转导，从而诱导细胞应答。

基于细胞的结合研究表明IL-1RAcP通过延缓配体离开速度来稳定IL-1R信号复合体(Wesche等人，1998，FEBS Letters429：303-306)。尽管已经完全表征了IL-1和IL-1R的相互作用，但是IL-1RAcP与配体-结合的受体之间的相互作用仍然没有被较好地限定。因为IL-1RAcP与单独的IL-1或者IL-1R1都没有显著亲和性，但是与其复合体却有高亲和性，因此推断通过IL-1/IL-1R结合事件产生了IL-1RAcP的新的结合位点，该结合事件甚至包括IL-1残基的贡献(Ettorre等人，1997，Eur.Cytokine Netw.8：161-171)。另一种分子——IL-1受体拮抗剂(IL-1ra)与IL-1α和IL-1β竞争受体结合但是不能募集IL-1RAcP，导致一种被占据但是无信号的受体。IL-1活性还可以被II型IL-1R均衡，II型IL-1R是一种引诱受体，其结合配体但是由于截断的细胞内结构域而不参与信号化。IL-1ra和II型IL-1R降低IL-1介导的炎症事件的严重性和持续时间(Wesche等人，1998，FEBS Letters429：303-306；Dripps等人，1991，J.Biol.Chem.266：10331-10336；Dripps等人，1991，J.Biol.Chem.266：20331-20335)。