[发明专利]雷贝拉唑中间体杂质2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶氧化物-2-基]甲基硫}-1H-苯并咪唑的制备方法

权利要求书

1.雷贝拉唑中间体杂质2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶氧化物-2-基]甲基硫}-1H-苯并咪唑的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：

(1)以2-氯甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-吡啶盐酸盐为原料，将原料溶于水中，用碱溶液调pH至6.5-8.5，有机溶剂萃取，合并浓缩有机相；有机相中滴加氧化剂的有机溶剂后于20-50℃反应3-10h；

(2)步骤(1)的反应液置于5-25℃冰水浴中，滴加巯基苯并咪唑溶液，滴加完毕后维持两相体系室温反应2-5h，静置分层，有机相干燥；

(3)步骤(2)的有机相置于-20～-10℃的冰盐浴中，滴加氧化剂的有机溶液，滴加完毕后继续反应1-5h；

(4)步骤(3)的反应液置于倒入碱溶液中，再置于5-25℃冰水浴中搅拌混匀，静置分层，水相用10％～50％的酸调至中性，有机溶剂萃取，合并浓缩有机相，即得。

2.根据权利要求1所述雷贝拉唑中间体杂质2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶氧化物-2-基]甲基硫}-1H-苯并咪唑的制备方法，其特征在于：该制备方法中，所述有机溶剂为同一种，选自二氯甲烷、三氯甲烷、乙醚、乙酸乙酯、呋喃、甲苯和二乙醚中的一种，优选二氯甲烷或三氯甲烷。

3.根据权利要求1所述雷贝拉唑中间体杂质2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶氧化物-2-基]甲基硫}-1H-苯并咪唑的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述氧化剂选自M-CPBA、H₂O₂、tBuOOH、过氧酸、OXONE、NaIO₄,N-甲基氧化吗啉中的一种；碱选自TEA、N,N-二异丙基乙二胺、N-甲基吗啉、DBU、碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸钾、氢氧化钾中的一种或几种；2-氯甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-吡啶盐酸盐和氧化剂的摩尔比为1:1～1:5。

4.根据权利要求1所述雷贝拉唑中间体杂质2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶氧化物-2-基]甲基硫}-1H-苯并咪唑的制备方法，其特征在于：巯基苯并咪唑和2-氯甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-吡啶盐酸盐的摩尔比为1:1～1:5。

5.根据权利要求1所述雷贝拉唑中间体杂质2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶氧化物-2-基]甲基硫}-1H-苯并咪唑的制备方法，其特征在于：步骤(3)中，氧化剂选自M-CPBA、H₂O₂、tBuOOH、过氧酸、OXONE、NaIO₄,N-甲基氧化吗啉中的一种；氧化剂和2-氯甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-吡啶盐酸盐的摩尔比为0.5:1～5:1。

6.根据权利要求1所述雷贝拉唑中间体杂质2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶氧化物-2-基]甲基硫}-1H-苯并咪唑的制备方法，其特征在于：步骤(4)中，碱选自TEA、N,N-二异丙基乙二胺、N-甲基吗啉、DBU、碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸钾、氢氧化钾中的一种或几种，碱溶液的pH为10～14；酸选自盐酸、醋酸、硝酸、硫酸和磷酸中的一种或几种。