[发明专利]雷贝拉唑中间体杂质2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶氧化物-2-基]甲基硫}-1H-苯并咪唑的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于化学合成领域，特别涉及一种雷贝拉唑中间体杂质2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶氧化物-2-基]甲基硫}-1H-苯并咪唑的制备方法。

背景技术

据统计全球消化系统的发病率占人类发病率的10％～12％，我国城镇消化系统疾病的发病率达11.43％，其中胃酸分泌过多是消化系统疾病的重要原因。药物治疗酸相关性疾病的主要目的，是迅速缓解症状、减轻疼痛、促进溃疡愈合，预防复发及出现的并发症。

日本卫材公司于1998年12月上市的一种比较新的质子泵抑制剂(proton pump inhibitors，PPIs)药物雷贝拉唑(Rabeprazole)又名波利特。雷贝拉唑生物利用度高、起效快，能在24h内全面的抑制胃酸的分泌而且作用持久。临床使用时极少发生药物的相互作用。雷贝拉唑在治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、糜烂性胃-食管反流疾病的维持治疗及Zollinger-Ellison综合征以及HP感染等方面具有一定优势。其杂质的控制对于其质量控制影响很大。

2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶氧化物-2-基]甲基亚硫酰基}-1H-苯并咪唑是本雷贝拉唑原料药生产过程中的一个重要杂质。2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶氧化物-2-基]甲基亚硫酰基}-1H-苯并咪唑结构式如下：

m/e:375.13(100.0％),376.13(19.9％),377.12(4.5％),377.13(3.1％),376.12(1.9％)

C,57.58；H,5.64；N,11.19；O,17.05；S,8.54

现有技术文献(Synthetic Studies Connected with The Preparation of H⁺/K⁺-ATPase Inhibitors Rabeprazole and Lansoprazole.J.Heterocyclic Chem.,43,1447(2006).)和专利(EP2022789A1)报导的合成此化合物的方法工艺相似，均以2-氯甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-吡啶盐酸盐为原料，和碳酸氢钠经过反应a释放2-氯甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-吡啶，然后再进行反应b和M-CPBA(间氯过氧苯甲酸)氧化生成中间体3：1-氧代-2-氯甲基-4-(3-甲氧基-丙氧基)-3-甲基-吡啶，中间体3再和巯基苯并咪唑:反应生成中间体4:2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶氧化物-2-基]甲基硫}-1H-苯并咪唑，中间体4再和M-CPBA在低温下反应生成目标产物2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶氧化物-2-基]甲基亚硫酰基}-1H-苯并咪唑，反应式如下：

以上文献和专利中，所用的方法工艺都是反应b结束后将反应体系后处理旋转蒸发干之后得到中间体3的粗产品，然后再选择乙腈或者丙酮作为溶剂让中间体3再和巯基苯并咪唑在碱性条件下反应，反应结束后经过浓缩、萃取，洗涤、干燥，重结晶等5步操作得到中间体4。最后4再和M-CPBA在低温下反应生产最终产物5。此工艺路线虽然可行，但是整个反应过程需要分离中间体3和4，同时需要更换不同的反应溶剂，涉及到多步的浓缩，萃取，洗涤，重结晶等操作，工序多，操作麻烦，成本较高且产率偏低，仅为16.1％。整个反应过程缺乏经济性，而且不符合绿色环保的理念，同时不适合工业化放大生产。

发明内容

发明目的：为了克服上述现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种工艺简单、成本低廉、产率高的雷贝拉唑中间体杂质2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶氧化物-2-基]甲基硫}-1H-苯并咪唑的制备方法。

技术方案：本发明提供的雷贝拉唑中间体杂质2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶氧化物-2-基]甲基硫}-1H-苯并咪唑的制备方法，包括以下步骤：

(1)以2-氯甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-吡啶盐酸盐为原料，将原料溶于水中，用碱溶液调pH至6.5-8.5，有机溶剂萃取，合并浓缩有机相；有机相中滴加氧化剂的有机溶剂后20-50℃反应3-10h；

(2)步骤(1)的反应液置于5-25℃冰水浴中，滴加巯基苯并咪唑溶液，滴加完毕后维持两相体系室温反应2-5h，静置分层，有机相干燥；

(3)步骤(2)的有机相置于-20～-10℃的冰盐浴中，滴加氧化剂的有机溶液，滴加完毕后继续反应1-5h；