[发明专利]贝曲西班盐及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及有机化学领域和药学领域，具体涉及贝曲西班的盐及其制备方法和这些固态形式在用于预防或治疗哺乳动物以不良血栓形成为特征的病症的药物的用途。

背景技术

贝曲西班(Betrixaban)，化学名为：N-(5-氯-2-吡啶基)-2-[[4-[(二甲氨基)亚氨基甲基]苯甲酰基]氨基]-5-甲氧基-苯甲酰胺，结构如式I所示：

贝曲西班，一种口服小分子化合物，直接Xa因子抑制剂，最早由Millennium开发，后转让给美国PortolaPharmaceuticals。本品主要用于预防和治疗深部静脉血栓形成和矫形外科术后的肺部栓塞，同时还能用于预防房颤导致的中风，此外还可作为心肌梗塞和中风的二线预防用药。目前处于III期临床阶段。

专利CN1391555A、CN102336702A、CN101595092A、CN102762538A等先后公开了贝曲西班的制备方法。专利CN101304971A公开了贝曲西班的多种盐形：盐酸、乳酸、顺丁烯二酸、苯氧乙酸、丙酸、丁二酸、己二酸、抗坏血酸、樟脑酸、葡萄糖酸、磷酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、反丁烯二酸、乙醇酸、萘-1,5-二磺酸、龙胆酸、苯磺酸、樟脑磺酸、α-羟基己酸、苯甲酸、葡萄醛酸、酮基戊二酸、丙二酸、扁桃酸、焦谷氨酸、硫酸、反式肉桂酸。上述盐形中，顺丁烯二酸盐(即马来酸盐)因具有良好结晶性、稳定性和溶解性而被选为优选盐形；其余盐形均在结晶性、溶解性、稳定性等一方面或多方面存在不足。贝曲西班马来酸盐虽然具有良好的结晶性、稳定性和溶解性，但其具有多晶现象，而且多晶不易控制。例如，专利CN101304971A中公开了贝曲西班马来酸盐的晶型I；专利CN103261161A公开了贝曲西班马来酸盐晶型II和晶型III，在该专利说明书第29页中，明确表示在制备贝曲西班马来酸盐晶型I的过程中预料不到地制备出了晶型II；第21页中，明确表示晶型II与晶型III可相互转化，即在干燥和/或压碎时，晶型III可转化为晶型II，当暴露于在于25％的相对温度时，晶型II可转化为晶型III。因此，有必要继续对贝曲西班的固态形式进行研究，以期得到多晶性、稳定性、溶解性等理化性质更优的贝曲西班新盐。

经对贝曲西班固态形式的研究，我们惊喜的发现了多种贝曲西班新盐，这些新盐制备方法简单、晶型易于控制、稳定性和溶解性良好，适宜于制备多种制剂。

发明内容

本发明的一个目的在于提供贝曲西班新盐，这些新盐制备方法简单、晶型易于控制、稳定性和溶解性良好。

本发明的另一目的在于提供上述贝曲西班盐的制备方法。

本发明的又一目的在于提供包含治疗有效量的上述贝曲西班盐的药物组合物。

本发明的又一目的在于提供上述贝曲西班盐在制备用于预防或治疗哺乳动物以不良血栓形成为特征的病症的药物的用途。

本发明的目的通过下述方案实现：

根据本发明的目的，本发明提供了式II所示的贝曲西班盐，

其中，当X选自L-苹果酸、D-苹果酸、DL-苹果酸、DL-酒石酸、丁二磺酸或乙二磺酸时，m取值0.5或1；

或者，当X选自羟乙磺酸或氢溴酸时，m取值1。

上述式II中所述的“盐”不仅包括贝曲西班与相应的酸通过离子键作用结合的经典意义上的盐，而且还包括曲西班与相应的酸通过氢键、离子键等非共价键的作用结合而共存的化合物，即包括本技术领域熟知的经典意义上的盐、共晶或它们的混合形式等。上述式II中所述的“盐”还进一步包括它的多晶、溶剂合物、溶剂合物多晶、水合物、水合物多晶等形式。

上述式II中，m取值0.5或1，是指上述结构中贝曲西班与相应酸的近似摩尔组成比，可以通过¹H-NMR、元素分析、HPLC、X-射线衍射(例如单晶X-射线衍射)等方式表征。该“近似”的范围一般为±0.15，优选±0.1。

根据本发明的目的，本发明提供了一种式II所示的贝曲西班盐的制备方法，该方法包括：

(1)将贝曲西班和L-苹果酸、D-苹果酸、DL-苹果酸、DL-酒石酸、丁二磺酸、乙二磺酸、羟乙磺酸或氢溴酸溶解在适宜溶剂中，其中当式II中m取值0.5时，相应酸与贝曲西班的投料摩尔比不大于0.7，当式II中m取值1时，相应酸与贝曲西班的投料摩尔比不小于0.7；

(2)析出固体；

(3)分离所析出的固体；

(4)可选地，将分离的固体进行干燥，或进一步纯化后再干燥。