[发明专利]头孢美唑钠特种超细粉体制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种头孢美唑钠特种超细粉体制剂及其制备方法，属于医药技术领域。 

背景技术

头孢美唑钠，其英文名称为Cefmetazole Sudium，化学名称为（6R,7S）-7-[2-[（氰甲基）硫代]乙酰胺基]-7-甲氧基-3-[[（1-甲基-1H-四唑-5-基）硫代]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠盐。分子式为C₁₅H₁₆N₇NaO₅S₃，分子量为493.52。 

头孢美唑钠为第二代头孢菌素，是日本三共公司创制的半合成头曲霉素类抗生素，对阴性杆菌产生的广谱β-内酰胺酶有较好的稳定性。大肠杆菌、克雷伯肺炎杆菌、奇异变形杆菌、志贺菌属、沙门菌属等阴性杆菌对本品有较好的敏感性。金葡菌、A组溶血性链球菌、卡他布拉汉菌对本品高度敏感。头孢美唑钠用于敏感菌引起的呼吸系统感染、胆道感染、泌尿系感染、妇产科细菌感染、皮肤软组织感染及手术后预防感染等。 

现有的头孢美唑钠存在澄清度低、稳定性差、纯度低、杂质多、颗粒大、比表面积小、溶解性差、毒副作用大、容易过敏等缺点。 

发明内容

本发明的目的在于提供一种头孢美唑钠特种超细粉体制剂及其制备方法，使头孢美唑钠具有澄清度好、稳定性高、纯度高、杂质少、颗粒小、比表面积大、溶解性好、毒副作用小、不易过敏等优点。 

为解决上述技术问题，本发明的头孢美唑钠特种超细粉体制剂以头孢美唑苄酯为原料，在二氯甲烷、苯甲醚与三氯化铁的体系中反应，经盐酸丙酮混合液酸解，收集的有机相用氯化钠溶液提纯，用碳酸氢钠溶液转相，收集的水相用活性炭和氧化铝脱色，用乙酸乙酯与盐酸转相，加晶种析晶制得头孢美唑酸，与碳酸氢钠反应制得头孢美唑钠，经提纯，气流超细粉碎制得。 

为解决上述技术问题，本发明的头孢美唑钠特种超细粉体制剂的制备方法，该方法包括如下步骤： 

步骤1，将头孢美唑苄酯加入到二氯甲烷中，降至低温后加入苯甲醚、三氯化铁，并在低温下进行反应，反应结束后将反应液加入到盐酸与丙酮的混合液中，搅拌后静置分层，收集有机相，将有机相倒入氯化钠溶液中，搅拌静置分层，收集有机相；

步骤2，在有机相中加入碳酸氢钠溶液调节pH，搅拌后静置分层，收集水相，将水相用乙酸调节pH，再加入活性炭脱色，过滤，在滤液中加入氧化铝，过滤，滤液加入乙酸乙酯，滴加盐酸调节pH，加入头孢美唑酸晶种搅拌析晶，过滤，二氯甲烷洗涤，经真空干燥制得头孢美唑酸；

步骤3，将头孢美唑酸加入纯化水中，加入碳酸氢钠反应制得头孢美唑钠，用乙酸乙酯多次萃取，静置分层后收集水相，向水相中加入乙醇钠乙醇溶液脱除杂质，过滤沉淀物，滤液进行减压浓缩，然后向浓缩液中加入丙酮，进行降温析晶，离心甩虑，滤饼用丙酮洗涤，经真空干燥得高纯度的头孢美唑钠白色固体；

步骤4，将干燥的高纯度头孢美唑钠用气流粉碎成超细粉体，进行回收，包装，制得头孢美唑钠特种超细粉体制剂。

作为本发明的改进，该步骤1中头孢美唑苄酯低温反应的温度为-30～-20℃，头孢美唑苄酯与二氯甲烷的重量比为1：5～1：10，头孢美唑苄酯与苯甲醚的重量比为1：11～1：15，头孢美唑苄酯与三氯化铁的重量比为1：2～1：3。 

作为本发明的改进，该步骤1中组成混合液的盐酸溶液浓度为8～12%，头孢美唑苄酯与盐酸溶液的重量比为1：7～1：8.6，头孢美唑苄酯与丙酮的重量比为1：8～1：10，氯化钠溶液的浓度为8～12%。 

作为本发明的改进，该步骤2中碳酸氢钠溶液浓度为3～8%，用碳酸氢钠溶液调节pH至7～8，水相用乙酸调节pH到5.5～6.5，活性炭用量为头孢美唑苄酯重量的10～30%，氧化铝用量为头孢美唑苄酯重量的30～40%。 

作为本发明的改进，该步骤2中乙酸乙酯用量为头孢美唑苄酯重量的0.9～1.1倍，盐酸浓度为20～30%，用盐酸调节pH至1～2，头孢美唑酸晶种用量为头孢美唑苄酯重量的0.6～0.8%，搅拌析晶时间为4～6小时。 

作为本发明的改进，该步骤3中纯化水用量为头孢美唑酸重量的15～25倍，头孢美唑酸与碳酸氢钠的摩尔比为1：1，乙酸乙酯萃取次数为2～4次，每次萃取的乙酸乙酯的用量为纯化水体积的30～40%，乙醇钠与头孢美唑酸的摩尔比为1：1～1：1.5, 脱除杂质温度为55～65℃。