[发明专利]抑制多药耐药乳腺癌生长的纳米给药系统及其制备方法与应用

说明书

技术领域

本发明涉及乳腺癌治疗领域，具体涉及一种能够抑制多药耐药乳腺癌生长的纳米给药系统及其制备方法与应用。

背景技术

乳腺癌是全世界女性最常见的恶性肿瘤，严重威胁人类生命健康^[1]。因此迫切需要乳腺癌治疗的有效方法。乳腺癌多药耐药是化疗失败的主要原因，并可导致复发与转移，成为肿瘤治疗的最大障碍。乳腺癌细胞和乳腺癌干细胞的耐药机制复杂，涉及多种耐药相关蛋白，其中CD44(cluster of differentiation44)分子是乳腺癌耐药的关键分子。CD44，是一种由单基因编码的细胞表面黏附分子，CD44分子高表达于多种耐药的肿瘤细胞和肿瘤干细胞的细胞膜^[2]，CD44分子不仅有助于多药耐药蛋白MDR1将化疗药物从细胞内泵出，减少药物在肿瘤细胞内的有效剂量^[3]；还有助于耐药肿瘤细胞的转移和扩散^[4]，造成临床肿瘤患者的治疗无效和预后不良^[5]。目前在耐药肿瘤的治疗方面还没有应用CD44分子的单克隆抗体进行肿瘤治疗的研究。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种抑制多药耐药乳腺癌生长的纳米给药系统。

本发明还要解决的技术问题是提供上述纳米给药系统的制备方法。

本发明最后要解决的技术问题是提供上述纳米给药系统的应用。

为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：

一种抑制多药耐药乳腺癌生长的纳米给药系统，它以介孔二氧化硅纳米粒子为载体，同时装载化疗药物和CD44单克隆抗体。

其中，所述的介孔二氧化硅纳米粒子粒径为20-200nm，形貌为球形、椭圆形或圆柱形。

其中，所述的介孔二氧化硅纳米粒子可以自己制备也可以直接从市场上购买，只要满足上述粒径和形貌要求即可。若自行制备，制备方法可以是以硅烷化试剂在催化剂的催化下相互缩聚形成的均匀连续、高度有序的介孔材料。调节不同的组成成分、添加试剂及其比例可得到不同尺寸、形貌的介孔二氧化硅纳米粒子，形貌为可以为球形，椭圆形，圆柱形等不拘，具有介孔孔道作为药物储纳空间。可参考文献[6]来制备。

其中，所述的化疗药物为乳腺癌化疗药物。

其中，所述的化疗药物为阿霉素、紫杉醇和顺铂中的任意一种或几种的组合。

其中，所述的CD44单克隆抗体为CD44单抗IM7。

上述抑制多药耐药乳腺癌生长的纳米给药系统的制备方法，该方法包括如下步骤：

(1)制备或者购买单分散的介孔二氧化硅纳米粒子，粒子粒径为20-100nm，形貌为球形、椭圆形或圆柱形，；

(2)将步骤(1)得到的介孔二氧化硅纳米粒子表面进行氨基或羧基官能团修饰；

(3)将步骤(2)修饰后的介孔二氧化硅纳米粒子进行CD44单克隆抗体的装载，制备偶联CD44单抗的纳米给药系统；

(4)将步骤(3)得到的偶联CD44单抗的纳米给药系统装载化疗药物，制备得到抑制多药耐药乳腺癌生长的纳米给药系统。

步骤(1)中，所述的单分散的介孔二氧化硅纳米粒子可以自己制备也可以直接从市场上购买，只要满足上述单分散性、粒径和形貌要求即可。若自行制备，制备方法可以是以硅烷化试剂在催化剂的催化下相互缩聚形成的均匀连续、高度有序的介孔材料。调节不同的组成成分、添加试剂及其比例可得到不同尺寸、形貌的介孔二氧化硅纳米粒子，形貌为可以为球形，椭圆形，圆柱形等不拘，具有介孔孔道作为药物储纳空间。可参考文献^[6]来制备。

步骤(2)中，采用3-氨丙基三乙氧基硅烷对介孔二氧化硅纳米粒子表面进行氨基修饰；或者采用戊二酸酐对介孔二氧化硅纳米粒子表面进行羧基修饰。

步骤(3)中，利用1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐/N-羟基琥珀酰亚胺活化体系将CD44单抗IM7上的羧基活化，然后与氨基修饰的介孔二氧化硅纳米粒子通过缩合反应进行抗体IM7的连接；或者利用1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐/N-羟基琥珀酰亚胺活化体系将羧基修饰的介孔二氧化硅纳米粒子活化，然后与CD44单抗IM7上的氨基通过缩合反应进行抗体IM7的连接。

步骤(4)中，利用偶联CD44单抗的纳米给药系统和化疗药物(如阿霉素)之间存在的静电作用和氢键键合作用进行载药。

上述抑制多药耐药乳腺癌生长的纳米给药系统在制备抑制多药耐药乳腺癌细胞生长药物中的应用。