[发明专利]具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的水溶性的昔康及其相关化合物的前药

说明书

通式(1)“结构式1”中新型的带有正电荷的昔康及其相关化合物的前药已被设计并合成。这些前药分子中带正电荷的氨基不仅大大提高了药物的溶解度，而且可以与生物膜的磷酸盐端基负电荷键合，推动前药分子进入细胞质。结果表明前药透过人类皮肤的速度比昔康及其相关化合物快近100倍。口服昔康及其相关化合物后1‑2小时血浆药物浓度达到峰值，而这些前药透皮给药时只需要50分钟左右血浆药物浓度即可达到峰值。在血浆中，超过90％的前药能在几分钟内回到母药结构。这些前药可用于治疗人或动物的任何昔康可治疗的状态。第二，在治疗中，该前药不仅可以口服还可以通过透皮给药，避免了昔康的大多数副作用。通过这些前药的控释透皮给药系统可以使血液中昔康及其相关化合物的浓度稳定在最佳治疗血药浓度，提升疗效并减少昔康及其相关化合物产生的副作用。这些前药透皮给药的另一大好处是给药更加方便，特别是对儿童给药。

分案声明

本申请是2006年10月11日提交的申请号为200680056073.6、发明名称为“具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的水溶性的昔康及其相关化合物的前药”的中国专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及昔康及其相关化合物的带有正电荷，且水溶性的前药及其在治疗人或动物的任何昔康可治疗状态上的应用。具体的说，本发明是为了克服使用昔康及其相关化合物所带来的副作用。这些前药可以口服或透皮给药。

背景技术

吡罗昔康、舒多昔康、氯诺昔康、替诺昔康、安吡昔康、氯诺昔康(lomoxicam)、伊索昔康、辛诺昔康、美洛昔康及其相关化合物属于4-羟基-1，2-苯并噻嗪-甲酰胺类的烯醇酸类成员，具有抗炎和镇痛作用。这类化合物的第一个成员，吡罗昔康，于1982年以商品名Feldene(辉瑞制药)在美国上市销售。昔康是一类很重要的镇痛和退热药。它们可以用于缓解类风湿性关节炎、骨关节炎以及发烧的症状。其它昔康类的药物在美国专利号3,787,324，3,822,258， 4,180,662以及4,376,768中公开。

然而，服用昔康及其相关化合物会带来许多副作用，最主要的有肠胃不适如消化不良、胃与十二指肠出血、胃溃疡和胃炎。Fishman(Fishman；Robert，美国专利号7,052,715)提出口服用药会产生其他问题，即为了能有效治疗远端位置的疼痛或炎症，血液循环中的药物浓度必须达到很高。这些浓度往往远高于假设药物能直接靶向作用于疼痛或受伤部位的实际所需。 Fishman和其他许多人(Van Engelen et al.美国专利号6,416,772；Macrides et al.美国专利号 6,346,278；Kirby et al.美国专利号6,444,234，Pearsonet al.美国专利号6,528,040，以及 Botknecht et al.美国专利号5,885,597)都尝试通过制剂的方法开发一种透皮给药系统。然而，由于透皮速度太慢，通过制剂很难将这些药物递送入宿主体内且达到治疗有效血浆浓度。 Susan Milosovich等设计并合成了4-二甲基氨基丁酸睾酮盐酸盐(TSBH)，该化合物具有一脂溶性的部分和一个在生理pH下以质子化形式存在的三级胺结构。他们发现这个前药(TSBH) 透过人体皮肤的速度比母药本身快近60倍[Susan Milosovich，et al.，J.Pharm.Sci.，82， 227(1993)]。

发明内容

技术问题

吡罗昔康、舒多昔康、氯诺昔康、替诺昔康、安吡昔康、氯诺昔康(lomoxicam)，伊索昔康、辛诺昔康、美洛昔康及其相关化合物可以用于缓解类风湿性关节炎和骨关节炎的迹象和症状，以及治疗发烧。

然而，服用昔康及其相关化合物会带来许多副作用，最主要的有肠胃不适如消化不良、胃与十二指肠出血、胃溃疡和胃炎。

解决方案

本发明涉及新型的带有正电荷的昔康及其相关化合物的前药及其在医药学上的应用。这些昔康及其相关化合物的前药具有通式(1)“结构式1”的结构。