[发明专利]一种氢溴酸加兰他敏化合物、制备方法及其药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及医药领域中的药品，尤其是涉及一种高纯度的氢溴酸加兰他敏化合物、制备方法及药物组合物。 

背景技术

老年痴呆症是老年人的常见病之一，主要表现为记忆力减弱及识别能力障碍等，是一种渐进性的神经功能退化性失调。有资料表明，早老性痴呆症(Alzheimer disease，阿尔茨海默症，简称：AD)的发病率在65岁左右的老年人中约占10％，在85岁以上的老年人中约占47％，已经成为人类的第四号杀手。该病程一般较长，约为3-20年，因此给社会、家庭和患者带来沉重的负担，给患者带来极大的痛苦。Sanochemia PharmazeutikaAG公司(维也纳、奥地利)宣布第一个在欧洲上市的乙酰胆碱酯抑制剂-Reminy1(加兰他敏)。该品被批准在瑞典上市，并报送欧盟以期获准进入欧洲其它市场。氢溴酸加兰他敏(Gaianthamine Hydrobromide)己于2001年2月28日获得FDA的批准，用于治疗轻至中度阿尔茨海默氏型痴呆症。98％含量以上产品为白色粉末。 

氢溴酸加兰他敏(Gaianthamine Hydrobromide)是从石蒜属植物中分离出的一种生物碱，系可逆性乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂，易于通过血脑屏障进入脑组织，对中枢神经作用较强。与毒扁豆碱、新斯的明、吡啶斯的明比较，其治疗范围广，毒性小，毒罩碱样作用微弱短暂。易为病人耐受且不良反应少。AChE抑制剂能通过拟胆碱机制改善动物和人的学习与记忆功能。为抗胆碱酯酶药，并可改善神经肌肉间的传达室导，用于重症肌无力、进行性肌营养不良、脊髓灰质炎后遗症、儿童麻痹、因神经系统疾患所致感觉或运动障碍、多发性神经炎等。 

加兰他敏是有效的、具有竞争性和可逆的乙酰胆碱酯酶抑制剂。在药物制造中广泛应用，例如强肌片(Nivalin)和胆碱脂酶抑制剂(Reminyl)，这两种药物都已被FDA批准生产。这两种药物都是强效的(可逆)胆碱酯酶抑制剂，用于增加生物体在乙酰胆碱的灵敏性，在临床中用于治疗轻、中度阿尔茨海默氏症老年性痴呆症。 

氢溴酸加兰他敏 

英文名称：Galantamine Hydrobromide； 

化学名：11-甲基-3-甲氧基-4a,5,9,10,11,12-六氢-6H-苯并呋喃[3a,3,2-ef][2]苯并氮杂卓-6-醇氢溴酸盐； 

分子式：C₁₇H₂₁NO₃·HBr； 

分子量：368.27； 

化学性质：本品为白色或类白色的结晶或结晶性粉末；无臭、味苦。在水中溶解，在乙醇中微溶，在丙酮、三氯甲烷、乙醚中不溶。 

适应症：适用于良性记忆障碍，提高患者指向记忆、联想学习、图象回忆、无意义图形再认及人像回忆等能力。对痴呆患者和脑器质性病变引起的记忆障碍也有改善作用。 

用法用量：口服，一次4mg，一日4次；三天后改为一次10mg，一日4次或遵医嘱。 

药理作用：本品为抗胆碱酯酶药，可通过血脑屏障，药效试验证明本品对小鼠被动回避操作获得有促进作用，对茛菪碱和亚硝酸钠造成的记忆巩固障碍有明显改善；对大鼠明暗辨别操作的学习记忆再现有良好促进作用。 

药代动力学：据文献报道，本品口服吸收迅速、完全，生物利用度达90％，消除半衰期约为7小时，健康男性受试者单次口服8mg加兰他敏1小时后会达到最大的抗胆碱酯酶作用，食物不影响加兰他敏的AUC，但Cmax延缓了25％，Tmax延迟了1.5小时，本品的分布体积为175L。本品口服后，24小时内，尿中约有20％以原形方式存在，占总量20-25％是从肾清除。 

中国专利CN96192578.7的目标是分离生物碱加兰他敏(结构式I)的方法，由所述方法生成的加兰他敏，由此生成的植物制剂形式的加兰他敏的用途，以及由此生成的加兰他敏在治疗闭角型青光眼、早老性痴呆(Alzheimer’s_disease)和酒精及尼古丁依赖性方面的用途。 

中国专利CN200310102274.3涉及植物提取物中有效成分的分离方法，特别是从含石蒜科生物碱的植物提取物中分离加兰他敏的方法。其工艺是，将含石蒜科生物碱的植物提取物经过预处理，经阳离子交换树脂吸附、洗脱，跟踪检测洗脱流份，浓缩富集加兰他敏段流份，得加兰他敏游离碱粗品，再以有机溶剂重结晶，得纯度为99％左右的加兰他敏游离碱结晶。