[发明专利]一种盐酸芬特明的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种盐酸芬特明的合成方法。

技术背景

近些年来，随着人们生活水平的提高和工作压力的增大，肥胖症日益成为人们健康的杀手，肥胖与代谢综合症(心血管危险因素，包括高血压、脂肪代谢紊乱以及胰岛素耐受性)密切相关，并可缩短寿命。

芬特明曾于1997年经美国食品与药物管理局(FDA)批准作为食欲抑制药，但由于出现瓣膜性心脏病等副作用被停用。近年来，随着药物研究的不断发展，发现了由盐酸芬特明和托吡酯组成的复方制剂具有很好的耐受性和安全性，其减肥效果是奥利司他的2倍。2012年7月17日，美国FDA正式批准Qsymia(芬特明和缓释托吡酯)作为低热量饮食和体育锻炼附加措施，用于长期控制患者的肥胖程度。而且这种复方制剂的临床价值也比目前处于Ⅲ期临床中的在研品种高。

目前，已有文献报导的芬特明的合成路线分为以下三个步骤：

该方法存在缺陷是：

(1)第一步合成过程中需要使用较强的碱如NaH、醇钠等脱去硝基邻位的α-H，合成成本偏高，且反应时间长，1mol1-硝基乙苯完全反应的时间为27h，大大限制了芬特明的工业化生产。

(2)第二步合成过程中需要在钯碳做催化剂的条件下，高压氢化，对设备的要求较高，增加了生产成本。

(3)第三步合成过程中采用浓氢碘酸脱除芳基苄位的羟基，此反应需要在高温条件下，且产率不高，从而大大减缓了反应时间，降低生产效率。

整体而言，此方法需要氢钠，醇钠，氢碘酸等价格较高的试剂，且整体反应条件较为苛刻，不适用于大规模工业化生产。

发明内容

本发明要解决的技术问题是为了改进现有技术的不足而提供一种反应时间短，生产效率高，简单安全，适合于工业化生产的盐酸芬特明的合成方法。

本发明具体方案如下：

一种芬特明1,1-二甲基苯乙胺盐酸盐的合成方法，其具体步骤如下：

1.合成N-(1,1-二甲基-苯乙基)乙酰胺

a.在冰水浴条件下，将原料二甲基苄基原醇滴加至已添加了乙酸和有机溶剂的反应瓶中，其中控制二甲基苄基原醇、乙酸和有机溶剂的摩尔比为1：1～10：3～15；然后再滴加与二甲基苄基原醇摩尔比为0.018～0.2：1的浓硫酸作为催化剂；滴加完毕后，撤除冰水浴，搅拌反应；

b、向反应瓶中加水至浑浊，再加入无机强碱溶液调节pH至6～8，有固体析出，减压抽滤，用水洗涤抽滤得到的固体，即得到N-(1,1-二甲基-苯乙基)乙酰胺；

2.合成芬特明盐酸盐

a、将N-(1,1-二甲基-苯乙基)乙酰胺溶于有机溶剂中溶解，无机强碱固体作为缚酸剂，其中N-(1,1-二甲基-苯乙基)乙酰胺与无机强碱固体的摩尔比为1:(1～6)，加热至回流，溶液变澄清，搅拌反应；反应结束，加入水，搅拌，萃取，收集有机层，洗涤，固体干燥剂干燥过夜；抽滤除去固体，减压蒸馏，得到的油状物即为芬特明游离碱；

b、向油状物芬特明游离碱中加入有机溶剂溶解，加入盐酸或持续通入HCl气体至溶液浑浊，析出白色固体即为芬特明盐酸盐。

优选步骤(1)a中所述的有机溶剂为乙腈、丙腈或正丁腈中的一种。优选步骤(1)a中冰水浴的温度为0℃～4℃；步骤(1)a中所述的搅拌反应时间为2h～15h。

优选步骤(1)b中加入的无机强碱溶液为KOH、NaOH或Ba(OH)₂溶液中的一种；机强碱溶液的浓度为1mol/L-6mol/L。

优选步骤(2)a中加入的有机溶剂为乙二醇、正丁醇、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中的一种。有机溶剂的加入量至刚好溶解N-(1,1-二甲基-苯乙基)乙酰胺。

优选步骤(2)a中加入的无机强碱固体为KOH、NaOH或Ba(OH)₂中的一种。

优选步骤(2)a中加热回流后搅拌反应时间为5～15h。

优选步骤(2)b中所用的有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醚、异丙醚或甲基叔丁基醚。有机溶剂的加入量至刚好溶解油状物芬特明游离碱。

有益效果：

1、由于避免了使用价格较高的氢化钠或叔丁醇钾，大大降低了反应成本，所用溶剂为低级醇类，醚类，腈类化合物等，均廉价易得，毒性较小，安全性较高。有利于进行大规模的工业生产。

2、由于避免采用了高压氢化，降低了对设备的要求。整条路线反应条件安全，大大降低了生产事故的发生概率。