[发明专利]一种高纯度5-甲氧基-2-((S)-((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠制备方法

说明书

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，涉及一种质子泵抑制剂原料药5-甲氧基-2-((S)-((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠的制备方法。 

背景技术

5-甲氧基-2-((S)-((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠，可用于治疗哺乳动物和人的胃酸分泌紊乱有关的疾病，如胃溃疡，十二指肠溃疡，其化学结构式如下： 

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5-甲氧基-2-((S)-((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠是首个上市的质子泵抑制剂，由瑞典阿斯特拉制药公司研发成功。该化合物是奥美拉唑的S-旋光异构体，是全球首个异构体质子泵抑制剂（PPI），通过特异性的靶向作用机制减少胃酸分泌，为壁细胞中质子泵的的特异性抑制剂。作用部位和机理：其为一弱碱，在壁细胞泌酸微管的高酸环境中浓集并转化为活性形式，从而抑制该部位的H+/K+-ATP酶（质子泵），对基础胃酸分泌和刺激的胃酸分泌均产生抑制。通过特异性抑制胃壁细胞质子泵减少胃酸分泌。该药对消化性溃疡的的疗效较高，疗程也较短，溃疡的愈合时间比H2受体拮抗剂要快，该药具有吸收快、副作用小等优点，现已广泛应用于临床治疗诸多酸相关的疾病。 

发明内容

本发明的目的是提供一种高纯度5-甲氧基-2-((S)-((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠的制备方法，该方法获得的化合物精制品的光学纯度由粗品的93%提高到99.9%以上，含量高达99.6%以上，而且本发明具有工艺简单，收率高等特点。可用于对5-甲氧基-2-((S)-((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠进行工业化加工生产。 

本发明所用到的5-甲氧基-2-((S)-((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠粗品的合成方法可以参照US5948789A、WO2008102145A、WO2009066321A、US2011213155等工艺方法。 

本发明的技术方案。5-甲氧基-2-((S)-((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠的制备方法,包括以下步骤：将前手性化合物通过不对称氧化合成5-甲氧基-2-((S)-((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠的粗品为原料，在常温下加入低级有机醇，然后在低温条件下搅拌全溶后，开始滴加乙腈并升温搅拌析晶，有固体析出，过滤，烘干得到5-甲氧基-2-((S)-((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠精制品。 

本发明所述的加入低级有机醇的重量为粗品用量的5-10倍；优选为低级有机醇的重量为粗品用量的7倍； 

本发明所述的加入的乙腈的重量为粗品用量的15~25倍；优选为乙腈的重量为粗品用量的20倍；

本发明多数的溶解粗品所需的冷却温度为-20~20℃；优选为所需冷却温度为-5~0℃；

本发明所述的析出固体所需的加热温度为20~40℃；优选为加热温度30℃；

本发明所述的步骤中析晶所需的时间为1~24小时；优选为析晶时间4~6小时；

根据本发明所述的5-甲氧基-2-((S)-((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠的制备方法的进一步特征，所述的低级醇是选自：甲醇、乙醇、正丙醇，异丙醇、丁醇。但不限于上述低级醇。

本发明采用的是乙醇低温溶解，乙腈升温重结晶的方法来除去样品中的杂质。根据HPLC分析，最后得到的成品含量达到99.6%以上，达到了很好的效果。本发明具有操作简单，生产成本低，收率高，环境污染少等优点，可以用于5-甲氧基-2-((S)-((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠的工业化大生产。 

附图说明

图1为实施例1中产物的核磁共振氢谱； 

图2为实施例2中产物的核磁共振碳谱。

具体实施方式

5-甲氧基-2-((S)-((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠粗品制备