[发明专利]色原酮二聚体衍生物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属于医药化工领域，涉及色原酮二聚体衍生物及其制备方法和用途。

背景技术

色原酮(chromenone)系指式A所示苯并-γ-吡喃酮，而式B所示二苯并-γ-吡喃酮则称作呫吨酮(Xanthone或xanthenone)。式C所示环戊烷并色原酮和式D所示环己烷并色原酮为色原酮的衍生结构，式D所示环己烷并色原酮也可以看作是呫吨酮的四氢衍生结构。

式C和式D所示简单色原酮衍生物类化合物已知的已经较多，但该两种骨架二聚体的衍生物却非常少，仅文献(F.Kong,G.T.Carter,Remisporine B,a novel dimeric chromenone derived from spontaneous Diels–Alder reaction of remisporine A,Tetrahedron Lett.,2003,44(15),3119–3122)曾记述了命名为remisporine B的迄今为止唯一的一个已知该类二聚体衍生物。但因该文献未能阐明其绝对构型，remisporine B从物质属性上迄今仍然是一个化学结构尚未确切测定因而其物质属性尚不明确的化学物质。该文献也未曾报道该化合物有抗肿瘤活性。

发明内容

本发明人通过创造性的劳动和不懈的努力，成功获得了突变型菌株产紫青霉(Penicillium purpurogenum)AD-1-2，并从其发酵产物中分离得到下述式I所示的色原酮二聚体类化合物：

其中，

阿拉伯数字表示标位，S和R分别表示相应标位碳原子的绝对构型。其结构特征在于具有绝对构型为2S3R4S3'R(或2S3R4S3'S)的骨架结构，同时在骨架结构的碳2和2'位上连有各种取代基团。

其中，

R₁-R₃各自独立地代表氢、羟基、卤素、C_1-10直链或支链饱和或不饱和的烃基、C_1-10直链或支链饱和或不饱和的烃氧基、或C_2-18直链或支链饱和或不饱和的脂肪酰氧基或芳香酰氧基，其中R₃可以取向α或β。

本发明人还惊奇地发现，所述的式I化合物能够有效地杀伤多种肿瘤细胞或者抑制多种肿瘤细胞的增殖，具有良好的抗肿瘤活性，故而具备作为抗肿瘤抗癌药物的很好潜力。

由此提供了下述发明：

本发明第一方面涉及式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐，

其中，

阿拉伯数字表示标位，S和R分别表示相应标位碳原子的绝对构型，R₁-R₃各自独立地代表氢、羟基、卤素、或者取代或未取代的以下基团：C_1-10(例如C_1-6、C_1-8)直链或支链饱和或不饱和的烃基、C_1-10(例如C_1-6、C_1-8)直链或支链饱和或不饱和的烃氧基、C_2-18(例如C_2-6、C_2-10、C_7-8、C_7-12)直链或支链饱和或不饱和的脂肪酰基或芳香酰基、或C_2-18(例如C_2-6、C_2-10、C_7-8、C_7-12)直链或支链饱和或不饱和的脂肪酰氧基或芳香酰氧基，

所述取代基选自羟基、卤素(例如氟、氯、溴、碘)、硝基、苄氧基，所述取代基的个数为1-3个(例如1个、2个、3个)，

其中R₃可以取向α或β。

在本发明中，所述式I化合物在溶液状态下，当R₃为羟基时，以下面用式II所示的互变异构体IIa和IIb平衡共存的形式存在：

其中，阿拉伯数字表示相应标位。