[发明专利]一种果胶抗癌前药的合成工艺

说明书

本发明涉及一种果胶抗癌前药合成方法，属于医药化工领域。本发明提供了一种果胶抗癌前药的合成工艺，它是先将果胶在有机相反应介质中匀浆分散成纳米级颗粒，然后加入缩合剂、催化剂、缚酸剂，通过与含氨基活性成分酰胺化缩合，在加入有机溶剂至产生沉淀，离心收集沉淀，即得果胶抗癌前药。该方法制备得到的果胶抗癌前药收率好，纯度高，工艺可控性强。

技术领域

本发明涉及一种果胶抗癌前药的合成工艺，属于医药化工领域。

背景技术

传统的抗癌药物是通过口服、静脉注射等途径给药后，达到一定的血药浓度分布于全身而产生治疗作用。这种治疗方法最大的缺陷是缺乏选择性，大多数抗癌药物分子量低，在体内容易扩散，导致相对平均的组织分布，产生较大的毒副作用，严重影响这些药物的抗癌治疗价值。通过改变药物结构，使药物能够在靶组织聚集，而在机体其它部分分布降低，可以起到提高疗效，降低毒副作用的效果。将抗癌药物与大分子偶联，形成大分子抗癌药物偶联物，可以改变抗癌药物在体内的分布，在特定组织器官聚集，达到靶向治疗作用。研究其靶向机理，既可以有被动靶向，例如组织对大分子抗癌药物偶联物的集聚潴留效应(Enhanced Permeability and Retention effect，简称EPR)，也可以有主动靶向，例如偶联物中的半乳糖结构可以与干细胞表面的半乳糖受体主动结合。这样，就可以将大分子抗癌药物偶联物开发成针对特定靶组织器官的靶向抗癌药物。

果胶为无毒，生物兼容性好的高分子载体，可以通过其C-6羧基与抗癌活性成分中氨基形成酰胺化偶联物，发挥被动靶向治疗癌症的作用。

果胶抗癌前药的制备起始原料之一酸性果胶为水溶性物质，不溶于非水溶剂，而其它反应原料水溶性也较好，因此可以考虑在水相中完成反应。发明人之前申请的专利(专利号：CN100569296)与文献(Xiao-Hai Tang,Synthesis,characterization,and in vitroand in vivo evaluation of a novel pectin-adriamycin conjugate,Bioorganic&Medicinal Chemistry,2010,1599-1609)报道将果胶与盐酸阿霉素在水为反应介质中，在缩合剂参与下完成缩合反应，这也证实水相反应的可行性。但是，水相反应不足之处较多，缩合剂在水中不稳定，容易缓慢分解，因此反应过程加入过量缩合剂，导致产品中缩合剂残留高，且不容易完全去除，其次，水相反应温度高(40℃～50℃)，副反应多，杂质成分较多，含量较高，另外，果胶溶解后为带负电高分子，盐酸阿霉素为带正电小分子，在水溶液中这两种物质容易通过静电结合为络合物形成沉淀混在果胶阿霉素产品中，给纯化带来较大难度。以上这些都是水相反应的固有缺陷，而杂质超标很难达到果胶新药申报要求。

通常，酰胺化反应是在无水有机相介质中完成，这有助于脱水反应的进行，而对于不溶于有机介质的原料，由于反应集中在固液两相的界面，反应效率十分低下，因此果胶与阿霉素在有机相反应介质中缺点也比较明显。但是通过均质设备将果胶处理为纳米颗粒，可以显著增加其表面积，有利于果胶与阿霉素酰胺化反应(未经处理果胶颗粒较大，通常在3μm以上，反应效果差，载药量通常低于2％)。另一方面，果胶粒径太小也存在一些问题，更小的粒径需要耗费更多的匀浆时间，而且过小的粒径不利于程离心沉淀的后处理纯化过程，因此将粒径控制需要兼顾反应过程与后处理过程。由于反应在无水有机相反应介质中进行，缩合剂用量较少，不存在包裹，容易去除，也不存在静电结合络合物。对于使用有机相反应介质为反应溶剂，均质设备处理果胶为纳米颗粒制备果胶阿霉素的方法，载药量可以达到10％，而且收率可以提高至80％，精制后杂质残留符合国家新药申报的要求。目前还未见相关报道此类反应的合成。反应过程如下所示：

发明内容

本发明所解决的技术问题是提供一种果胶抗癌前药的合成工艺，该工艺制备得到的果胶抗癌前药收率好，纯度高，工艺可控性强。