[发明专利]阿伐那非的合成方法

权利要求书

1.一种阿伐那非的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

（1）在缚酸剂存在的条件下，4-氯-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶与3-氯对甲氧基苄胺盐酸盐进行亲核取代反应得到4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶；

（2）所述4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶经氧化反应得到4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基-2-甲基磺酰基嘧啶；

（3）在缚酸剂存在的条件下，步骤（2）所得4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基-2-甲基磺酰基嘧啶与L-脯氨醇进行亲核反应得到(S)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)嘧啶；

（4）在碱性条件下，步骤（3）所得(S)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)嘧啶经酯水解得到(S)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-羧基-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)嘧啶；

（5）在缩合剂和活化剂存在的碱性条件下，步骤（4）所得(S)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-羧基-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)嘧啶与2-氨甲基嘧啶经脱水缩合反应得到阿伐那非。

2.根据权利要求1所述的阿伐那非合成方法，其特征在于，

所述步骤（3）中4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基-2-甲基磺酰基嘧啶与L-脯氨醇进行亲核取代反应的反应温度为0-40℃，反应时间为4-10小时；

所述步骤（4）的“在碱性条件下”具体为：加入碱性试剂使溶液呈碱性，所述碱性试剂为氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，碳酸钠或碳酸钾；

 所述步骤（4）的“(S)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)嘧啶经酯水解得到(S)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-羧基-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)嘧啶”步骤的反应温度为10-50℃，反应时间为10-30小时。

3.根据权利要求1所述的阿伐那非合成方法，其特征在于，

所述步骤（5）的“在碱性条件下”具体为：加入有机碱使溶液呈碱性，所述有机碱为三乙胺，N，N-二异丙基胺或吡啶；

所述步骤（5）脱水缩合反应的反应温度为10-40℃，反应时间为10-30小时。

4.根据权利要求1所述的阿伐那非合成方法，其特征在于，所述的缚酸剂为三乙胺、N，N-二异丙基胺、吡啶、甲醇钠、乙醇钠或氢化钠中的一种或几种

，所述缩合剂为N，N'-二环己基碳酰亚胺，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐或叠氮磷酸二苯酯；所述活化剂为1-羟基苯并三氮唑。

5.根据权利要求1所述的阿伐那非合成方法，其特征在于，所述步骤（1）中的4-氯-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶与3-氯对甲氧基苄胺盐酸盐进行亲核取代反应的反应温度为0-40℃，反应时间为1-2小时;

所述步骤（2）氧化反应的反应温度为10-40℃，反应时间为1-3小时，所述氧化反应所用氧化剂为m-CPBA、过氧乙酸或过氧化氢。