[发明专利]阿伐那非的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及有机化学合成领域，尤其涉及阿伐那非的合成方法。

背景技术

Avanafil(商品名Stendra，阿伐那非)，化学名(S)-4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-N-(2-嘧啶甲基)-5-嘧啶甲酰胺，其结构式如下:

Avanafil是一个磷酸二酯酶Ⅴ型(PDE-5)抑制剂，是美国Vivus公司从日本Mitsubish Tanabe Pharma Corporation(三菱田边制药)授权的产品。Vivus公司在2012年4月27号被FDA批准在美国上市avanafil，用于男性ED(Erectile Dysfunction)治疗。目前市场，一线ED治疗药物，是西地那非，伐地那非和他达拉非，其中西地那非和伐地那非对PDE-5有抑制作用的同时，对PDE-6也有一定的抑制作用，而PDE-6影响视网膜功能，因此这两个药物对人的视觉会造成影响。Avanafil对PDE-5的选择性比其对PDE-6和PDE-1的选择性都高，临床试验证明，男性服用avanafil后，并无一例出现由药物导致的色盲现象，并且生命体征(血压，心率)也无变化，起效时间比西地那非，伐地那非，他达拉非也都快。

美国专利US6797709B2最早公开了avanafil的合成方法：4-氯-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶与3-氯对甲氧基苄胺盐酸盐进行亲核取代反应得到4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶；随后经过m-CPBA的氧化作用得到4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基-2-甲基磺酰基嘧啶；该产物在与L-脯氨醇进行亲核取代反应得到(S)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)嘧啶；继而发生酯水解得到(S)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-羧基-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)嘧啶；最后在EDC·HCl的脱水作用下，与2-氨甲基嘧啶进行脱水缩合得到阿伐那非。

上述方法具有很多优点，然而，氧化反应这一步的后处理，操作繁琐，费时费力，浪费溶剂，不利工业生产。最后一步，在脱水剂EDC·HCl的作用下，所得产物是含杂质较多的油状物，需通过柱层析来分离提纯，这存在操作繁琐，成本高，不利于工业生产的缺陷。

发明内容

本发明的目的在于提供一种原料廉价易得，操作简单的，最终产品杂质少的阿伐那非合成方法。

本发明的技术方案为提供一种阿伐那非的合成方法(具体如反应方程式1所示)，包括以下步骤：

(1)在缚酸剂存在的条件下，结构1所示的3-氯对甲氧基苄胺盐酸盐与结构2所示的4-氯-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶进行亲核取代反应，得到结构3所示的4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶。

(2)通过一锅煮的方法，结构3所示的4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶经氧化反应得到4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基-2-甲基磺酰基嘧啶。

(3)在缚酸剂的存在下的条件下，4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基-2-甲基磺酰基嘧啶直接与L-脯氨醇进行亲核反应得到结构4所示的(S)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)嘧啶。

(4)在碱性条件下，结构4所示的(S)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)嘧啶经酯水解，得到结构5所示的(S)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-羧基-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)嘧啶。

(5)在缩合剂和活化剂存在的碱性条件下，结构5所示的(S)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-羧基-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)嘧啶与2-氨甲基嘧啶经脱水缩合反应得到阿伐那非。

上述反应流程如下反应方程式1所示：

本发明另一技术方案为提供另一种阿伐那非的合成方法(具体如反应方程式2所示)，包括以下步骤：

(1)在缚酸剂存在的条件下，结构1所示的3-氯对甲氧基苄胺盐酸盐与结构2所示的4-氯-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶进行亲核取代反应，得到结构3所示的4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶。