[发明专利]一种供口服纳米粒多肽组合物片剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及一种提高免疫力的供口服纳米粒多肽组合物片剂及其制备方法。

背景技术

随着生物医药技术的发展，越来越多的多肽蛋白药物得到研究开发并应用于临床，同时也给药物制剂带来新挑战。由于多肽和蛋白药物的不稳定和易变质，将其制成稳定、安全和高效的药物制剂是一项复杂艰巨的工作。目前对于多肽蛋白药物的给药系统进行了大量的研究，已有用于不同的给药途径的多种新型给药系统见于报道。

胸腺五肽也是一种重要的调节免疫力多肽，胸腺五肽的抗感染力和治疗作用与它增进TC细胞活性相关。在抗感染免疫中适量胸腺五肽可明显增加干扰素的产生。诱导和促进T细胞分化成熟；调节T淋巴细胞亚群比例；增强巨噬细胞吞噬功能，增强红细胞免疫功能，提高自然杀伤细胞的活力，提高白介素-2的产生水平与受体表达水平。可用于恶性肿瘤病人经放化疗后，免疫功能损伤者，乙型肝炎的治疗，重大外科手术及严重感染，自身免疫性疾病。

胸腺法新是免疫增强剂，是人体内重要的免疫调节物质，可用于治疗慢性乙型肝炎和增强免疫系统。同时还具有刺激血管内皮细胞迁移、促进血管生成和伤口愈合等功效，已用于乙型肝炎、丙型肝炎、恶性肿瘤以及免疫缺陷疾病等的临床治疗和研究。胸腺法新作为一种光谱免疫调节剂，作用机制清楚，已为广大医患认知并接受。

胸腺素β4是真核生物细胞中的一种主要的肌动蛋白螯合分子，广泛分布于哺乳动物和其他脊椎动物的多种组织和有核细胞中。尽管其分子水平的作用机制尚不明确，但胸腺素β4却与人类的许多生理及病理过程密切相关。随着研究的进一步深入，胸腺素β4在临床上的潜在应用价值将被开发，这对于一些疾病的诊断、治疗及预防均具有重要意义。近年来胸腺素β4的应用主要在创伤愈合、肿瘤转移、血管再生等方面。蛋白多肽类药物生物活性强，相对成本低，作用靶点专一，已经成功运用到遗传病、慢性病等化学药物疗效不显著的领域中。

但是由于多肽免疫调节剂其在常温下稳定性差，在体内生物半衰期短、易降解，且人体对其有一定的屏障作用，故常规给药途径以注射为主。 常用剂型为溶液型注射剂和冻干粉针剂，导致给药途径单一，且需要频繁给药，给患者带来诸多不便和痛苦。目前提高免疫力的胸腺肽类给药剂型是注射用药，一周两次及以上给药，用药周期有时长达数月。

由于口服给药系统使用方便，患者顺应性高，成为最热门的给药途径之一。然而蛋白多肽类药物由于不稳定，若不经过化学或制剂修饰，直接口服给药，其生物利用度往往只有0.1%—2%或更低，临床使用价值不大，所以又成为难度最大的给药途径。当前口服给药的研究重点放在提高其口服生物利用度上。影响生物利用度的原因有蛋白多肽类药物的自身特性，体内的pH值、消化酶、以及生物膜的屏障作用等。

胃肠道对多肽类药物的低吸收及其中的酶对药物的降解是口服给药面临的两个最大障碍。因此，寻找合适的吸收位点，避免胃肠道的酶降解作用以及肝脏的首过效应是解决问题的关键。除对药物的结构进行化学修饰，除了加人酶抑制剂，脂质体、微囊、微球、纳米粒等微粒给药系统也可有效地促进药物经胃肠道吸收人血液循环，提高多肽类药物口服的生物利用度。

蛋白质和多肽类药物口服给药后要达到一定的血药浓度，首先须克服胃肠道蛋白酶的作用，因此酶抑制剂的使用成为必然。常用的酶抑制剂有甘胆酸钠、卡莫司他甲磺酸盐、杆菌肽、抑肽酶、大豆胰酶抑制剂等。

直径在10～100 nm的纳米粒作为一种超微小药物载体，主要优点是药物由细胞旁路或小肠下淋巴组织集结—Peyer’s结转运到血液系统。纳米粒由于粒径较小，表面积增大，与生物膜的黏着性提高，进入肠道后便会大量聚集于Peyer结，携带生物大分子以完整形式透过生物黏膜，从而提高口服药物的生物利用度。

口服给药是一种方便且容易被患者接受的方式，如果能充分解决蛋白质多肽类药物的吸收和生物利用度的问题，相信前景是非常广阔的。

发明内容

本发明的目的是制备一种提高免疫力供口服给药的纳米粒多肽组合物片剂，将提高免疫力多肽药物包裹在药学上可接受的生物降解高分子材料中，制备成纳米粒，然后压缩制得片剂，利用本发明制备的载药纳米粒生物利用度高。