[发明专利]一种芳基糖苷类化合物及其制备方法和应用

说明书

本申请为申请号为201210044049.8，申请日为2012年2月17日，发明名称为“一种芳基糖苷类化合物及其制备方法和应用”的专利申请的分案申请。

技术领域

本发明具体的涉及一种芳基糖苷类化合物及其制备方法和应用。

背景技术

钠依赖的葡萄糖转运蛋白(sodium-glucose co-transporters，SGLTs)在维持人体血糖稳定中起着关键作用。SGLTs已在肠(SGLT1)和肾(SGLT1和SGLT2)中发现。肾SGLT从肾滤过液中再吸收葡萄糖，从而防止血糖从尿中丢失。SGLT2转运肾再吸收葡萄糖的98％，而SGLT1只占其余的2％。抑制SGLT2活性，可以特异性地抑制肾脏对葡萄糖的再吸收，而增加葡萄糖在尿中的排泄，对糖尿病患者来说也就可能使其血浆葡萄糖正常化。因此，SGLT特别是SGLT2抑制剂是很有前景的候选抗糖尿病药物(Handlon，A.L.，Expert Opin.Ther.Patents(2005)15(11)：1531-1540)。

到目前为止，已有很多药物公司先后开发了一系列SGLT2抑制剂。参见，比如，Handlon，A.L.，Expert Opin.Ther.Patents(2005)15(11)：1531-1540；William N.W.，Journal ofMedicinal Chemistry，2009，Vol.52，No.7，1785-1794；Chao，E.C.等，Nature Reviews Drug Discovery，2010，Vol.9，No.7，551-559。芳基糖苷作为SGLT2抑制剂也可由下列专利申请案中已知，WO01/27128、WO02/083066、WO03/099836、US2003/0114390、WO04/063209、WO2005/012326、US2005/0209166、US2006/0122126、WO2006/011502、US2007/0293690、WO2008/034859、WO2008/122014、与WO2009/026537。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供了一种新的对于抑制SGLT，特别是SGLT2非常有效的芳基糖苷衍生物或其异构体、外消旋体、药学上可接受的盐，以及其用途和含其的药物组合物。本发明还提供了制备本发明化合物23的方法。

本发明提供了一种芳基糖苷类化合物23、其药学上可接受的盐、其光学异构体或其前药；

本发明进一步涉及化合物23的制备方法，其为下述两种方法的任意一种：

一、将化合物23a和进行亲核取代反应，即可制得化合物23；

二、将化合物23a’进行脱去羟基的乙酰基的反应，即可制得化合物23；

方法一中，所述的亲核取代反应的方法和条件均可为本领域此类亲核取代反应的反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述方法和条件：溶剂中，在碱的作用下，将化合物23a和进行亲核取代反应，即可。其中，所述的溶剂较佳的为极性溶剂如二甲基甲酰胺或丙酮，优选二甲基甲酰胺。溶剂与化合物23a的体积质量比较佳的为20～100mL/g。 所述的碱较佳的为碳酸钾、碳酸钠和碳酸铯中的一种或多种，优选碳酸铯。所述的碱的用量较佳的为化合物23a的摩尔量的1～3倍，更佳的为1.5～2.5倍。所述的的用量较佳的为化合物23a的摩尔量的0.8～1.6倍，更佳的为1～1.4倍。所述的反应的温度较佳的为20～180℃，更佳的为60～130℃。所述的反应的时间较佳的以检测反应完全为止，一般为2～15小时。

方法二中，所述的脱去羟基的乙酰基的反应较佳的包含下列步骤：溶剂中，在碱，如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾，优选氢氧化锂的作用下，将化合物23a’进行脱去羟基的乙酰基的反应，即可；其中，所述的溶剂较佳的为四氢呋喃、甲醇和水的混合溶剂，或者甲醇和水的混合溶剂，优选四氢呋喃、甲醇和水的混合溶剂；溶剂与化合物23a’的体积质量比较佳的为50～200mL/g；所述的碱的用量较佳的为化合物23a’的摩尔量的4～30倍，更佳的为10～25倍；所述的反应的温度较佳的为-20～100℃，更佳的为0～50℃；所述的反应的时间较佳的以检测反应完全为止。

本发明中，所述的化合物23a’可由下列任一方法制得：

(一)将化合物23b’和进行成醚反应，即可；

(二)将化合物23bb和23b”进行偶联反应，即可；