[发明专利]一种舒尼替尼的制备方法

权利要求书

1.一种舒尼替尼的制备方法，其特征在于：将5-氟-1,3-二氢吲哚-2-酮和N-(2-二乙胺基乙基)-2,4-二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-甲酰胺溶于甲苯中，然后以哌啶为催化剂，回流反应2.5h～3.5h，然后冷却至室温、抽滤，抽滤所得的滤饼用石油醚洗涤，最后干燥，得到舒尼替尼；其中，5-氟-1,3-二氢吲哚-2-酮和N-(2-二乙胺基乙基)-2,4-二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-甲酰胺的摩尔比为(1～1.2):1；

其中，N-(2-二乙胺基乙基)-2,4-二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-甲酰胺是采用以下方法得到的：

1)将3,5-二甲基-1H-吡咯-4-乙氧羰基-2-羧酸在氮气的保护下加热熔化并放出气体，并在该温度下保温直到无气体放出后冷却，得到含2,4-二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-甲酸的固体；含2,4-二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-甲酸的固体经Vilsmeier-Haack甲酰化反应形成2,4-二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯；

2)将2,4-二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯经水解反应，得到2,4-二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-甲酸；

3)2,4-二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-甲酸经酰胺化反应制得N-(2-二乙胺基乙基)-2,4-二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-甲酰胺。

2.根据权利要求1所述的舒尼替尼的制备方法，其特征在于，所述的步骤1)中含2,4-二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-甲酸的固体经柱层析后分离出含2,4-二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-甲酸，接着将2,4-二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-甲酸经Vilsmeier-Haack甲酰化反应形成2,4-二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯；其中，柱层析所用的洗脱剂是体积比为10:1的石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂。

3.根据权利要求2所述的舒尼替尼的制备方法，其特征在于：所述的步骤1)中含2,4-二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-甲酸的固体经Vilsmeier-Haack甲酰化反应形成2,4-二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯的过程为：

将含2,4-二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-甲酸的固体溶解到二氯甲烷中配制成反应溶液，然后将反应溶液滴加在Vilsmeier-Haack试剂中，滴加过程中控制温度在0-5℃，滴完后回流反应，反应完后冷却至室温并蒸干溶剂，向蒸干溶剂的剩余物中加入氢氧化钠水溶液，搅拌回流反应，最后冷却至室温，抽滤，得到的滤饼水洗后干燥，得到2,4-二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯。

4.根据权利要求1所述的舒尼替尼的制备方法，其特征在于，所述的步骤1)中3,5-二甲基-1H-吡咯-4-乙氧羰基-2-羧酸是采用以下方法得到的：

1.1)将乙酰乙酸乙酯和冰醋酸混合，在0℃-10℃滴加亚硝酸钠水溶液，然后冰浴条件下反应2.0h-3.0h，接着升温至25-30℃加入锌粉，加完后回流反应至所得反应体系呈黄色，然后在冰水中使反应体系析出固体，分离出固体，经水洗后烘干，得到3,5-二甲基-1H-吡咯-2,4-二羧酸二乙酯；其中，乙酰乙酸乙酯、亚硝酸钠水溶液中的亚硝酸钠以及锌粉的摩尔比为2:(1～1.06):2；

1.2)向3,5-二甲基-1H-吡咯-2,4-二羧酸二乙酯加入无水乙醇，然后在搅拌下加入氢氧化钾水溶液，并在50-60℃反应，用TLC监测反应完全，反应完全后将得到的反应液冷却至室温，接着将反应液倒入冰水中析出固体，分离出固体，固体经水洗、干燥，得到3,5-二甲基-1H-吡咯-4-乙氧羰基-2-羧酸；其中，3,5-二甲基-1H-吡咯-2,4-二羧酸二乙酯与氢氧化钾水溶液中的氢氧化钾的摩尔比为(2:4)～(2:5)，TLC监测所采用的展开剂是体积比为10:1的氯仿和甲醇的混合溶剂。