[发明专利]一种舒尼替尼的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学的合成技术领域，特别涉及一种舒尼替尼的制备方法。

背景技术

舒尼替尼(Sunitinib)是由Sugen公司和辉瑞公司开发研制的一种口服、多靶点的受体酪氨酸激酶(Receptor tyrosine kinases,RTKs)抑制剂，而且是目前已知的作用靶点最多的靶向抗肿瘤药物之一，能对包括血管内皮生长因子受体(VEGFR)1、2、3，血小板生长因子受体(PDG-FR)α，β，KIT，FLT3和RET在内的等多个受体RTKs有较强抑制活性。这些RTKs均为跨膜蛋白，属于III和V类裂解激酶域家族成员。临床上常用于治疗标准治疗无效或不能耐受的恶性胃肠道间质瘤或转移性肾细胞癌。它能抑制体内多种受体酪氨酸激酶的磷酸化，通过抑制生长和阻断肿瘤的血供，使肿瘤失去继续分裂和生长能力来对抗肿瘤，对于肿瘤生长、肿瘤细胞表达和肿瘤转移显示出较强的抑制作用。临床前研究表明，舒尼替尼显示出广谱抗肿瘤活性，包括小细胞肺癌，乳腺癌、结肠癌、黑色素瘤、神经交质瘤、肾细胞癌、表皮样癌和急性髓系白血病等。乳腺癌中与多西紫杉醇、氟尿嘧啶和蒽环类药物联合、在小细胞肺癌中与顺铂联合以及在结直肠癌中与伊立替康联合可以增强抗肿瘤效应。临床试验表明，该药能延缓胃肠道间质肿瘤的生长速度，并能缩小肾细胞肿瘤的尺寸。在化疗或放疗的同时加用舒尼替尼有助于增强化疗和放疗的抗癌作用，因此在临床上有很好的应用前景。另外，它对乳腺癌、结肠直肠癌、前列腺癌和非小细胞肺癌的临床试验正在进行中。

舒尼替尼化学名为N-[2-(二乙胺基)乙基]-5-[(Z)-5-氟-1,2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-基亚甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺[(Z)-N-(2-(diethylamino)ethyl)-5-((5-fluoro-2-oxoindolin-3-ylidene)methyl)-2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide]，临床常用其苹果酸盐，商品名：索坦，CA收录号：557795-19-4。该药分别于2006年1月和2007年1月被美国FDA和欧洲EMEA批准上市，2008年5月在我国上市。舒尼替尼疗效虽好，但目前市场上的售价极昂贵。鉴于此，很有必要进一步优化合成路线，以降低其合成成本，缓解患者的经济负担。分析如下所示的舒尼替尼的化学结构，综合相关文献，结合逆向合成推理，根据其骨架构建方式将其合成方法分为三大类，即“A+(B+C)”合成法、“B+A+C”合成法和“(A+B)+C”合成法。

现有的舒尼替尼合成方法的比较

1)“A+(B+C)”合成法

目前文献报道的方法大多属于这种类型。分析其骨架的连接与吲哚环的形成先后，又可将其分为两大类。其一为先将整体骨架构建起来再形成吲哚环，其二为先将吡咯环与胺进行缩合、将吲哚环构建好，然后再使两者进行连接。

上述的方法一，例如以4-氟-2-碘苯胺为原料，经氯乙酰化、膦酰化、Horner-Emmons-Wittig反应得N-[2-(二乙胺基)乙基]-5-[(E)-2-(4-氟-2-碘代-苯胺基甲酰基)-乙烯基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺；然后在醋酸钯和三乙胺的作用下，通过分子内5-exo型环合反应得舒尼替尼。该条合成路线较简单、但原料不易得、需回收钯催化剂、乙腈毒性较大等缺点。

上述的方法二，例如以乙酰乙酸乙酯经肟化、还原一锅法(Knorr反应)制得中间体，再水解脱羧、甲酰化、水解、与N,N-二乙基乙二胺缩合得N-(2-二乙胺基乙基)-2,4-二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-甲酰胺。另外，以对氟苯胺、水合氯醛、盐酸羟胺为原料，先酰化和肟化得到中间体，然后在浓硫酸中环合、再经黄鸣龙还原得到5-氟-1,3-二氢吲哚-2-酮。最后在三乙胺作用下利用5-氟-1,3-二氢吲哚-2-酮的3-位活泼亚甲基与N-(2-二乙胺基乙基)-2,4-二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-甲酰胺的5-位甲酰基缩合得终产物舒尼替尼。该条合成路线存在步骤较多，有些步骤的产率较低、后处理麻烦等缺点，有必要进一步改进。

2)重要中间体5-氟-1,3-二氢吲哚-2-酮(A部分)的合成方法的比较与评价

A和B以及(B+C)都是舒尼替尼的重要中间体，5-氟-1,3-二氢吲哚-2-酮的合成方法较多，列举以下两种：