[发明专利]生产雷洛昔芬的一种中间体的合成方法

说明书

技术领域：

本发明涉及生产雷洛昔芬的一种中间体1-苯基-3-苯基-3-(4-甲基苯硫基)-1-丙酮的合成方法，属于有机合成技术领域。

背景技术：

雷洛昔芬是一种选择性雌激素受体调节剂，可用来治疗绝经后妇女骨质疏松症，由于其可避免雌激素补偿疗法带来的严重副作用，因此它是一种具有巨大市场前景的新药。目前，生产雷洛昔芬的主要中间体有4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯甲酸盐酸盐和6-甲氧基-2-(4-甲氧苯基)苯并噻吩，其合成路线复杂，分离操作难，化学收率不理想，成本高，很难适用于工业化生产。

发明内容：

本发明目的在于针对现有技术的不足，提供一种反应条件温和、操作简便、提纯简单、化学收率高、成本低，适于工业化生产的生产雷洛昔芬的一种新的中间体1-苯基-3-苯基-3-(4-甲基苯硫基)-1-丙酮的合成方法。

为实现生上述目的，本发明采用的技术方案如下：

生产雷洛昔芬的一种新的中间体的合成方法，其特征在于，该方法是以4-甲基苯硫酚、苯乙酮和苯甲醛为合成原料，微热溶解，以氯化锆为催化剂，室温条件下进行缩合反应一步制得1-苯基-3-苯基-3-(4-甲基苯硫基)-1-丙酮，其反应式如下：

式中，结构式(Ⅰ)为4-甲基苯硫酚，结构式(Ⅱ)为苯乙酮，结构式(Ⅲ)为苯甲醛，结构式(Ⅳ)为1-苯基-3-苯基-3-(4-甲基苯硫基)-1-丙酮。

所述的生产雷洛昔芬的一种新的中间体的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)向干燥的三颈烧瓶中加入4-甲基苯硫酚，苯乙酮和苯甲醛，微热搅拌混合物使溶解，然后加入氯化锆,搅拌1-2小时，TLC跟踪反应；(2)待原料反应完，用乙酸乙酯洗涤萃取分离出有机相，再加无水硫酸钠至有机相中干燥1-2小时,过滤出有机相；(3)用水泵减压旋转蒸发浓缩至无液体滴出，固体粗产物沉淀下来用硅胶层析柱分离，即可得到1-苯基-3-苯基-3-(4-甲基苯硫基)-1-丙酮。

其中，反应原料4-甲基苯硫酚、苯乙酮和苯甲醛三者的质量比为：(120-125):(118-122)：(105-107)；催化剂氯化锆的加入量为反应物料总质量的1-2％。

本发明具有以下有益效果：

本发明在室温下一步缩合而成，因此反应条件温和、反应路线简单，操作方便；采用简单的重结晶方法分离提纯产物，提纯简单，且化学收率高、成本低，适于工业化生产，具有良好的应用前景。

附图说明

图1为产品的¹H-NMR谱图。

图2为产品的¹³C-NMR谱图。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明。

实施例：

将124g4-甲基苯硫酚、120ml苯乙酮和100ml苯甲醛加入1L干燥三颈烧瓶中，微热，搅拌使溶解，再加入4g氯化锆，搅拌1-2小时，TLC跟踪反应，待原料反应完，用乙酸乙酯洗涤萃取分离出有机相，再加无水硫酸钠至有机相中干燥1-2小时,过滤出有机相。最后用水泵减压旋转蒸发浓缩至无液体滴出，固体粗产物沉淀下来用硅胶层析柱分离，即可得到产品1-苯基-3-苯基-3-(4-甲基苯硫基)-1-丙酮。

收率达92％，产品氢谱(图1)和碳谱(图2)如附图。