[发明专利]CaSR激动剂

说明书

本申请是申请号为200980148983.0、申请日为2009年10月5日、发明名称为“CaSR激动剂”的中国专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及具有CaSR激动活性的谷氨酸衍生物或其制药学上可接受的盐、以及含有该衍生物或其制药学上可接受的盐作为有效成分的CaSR激动剂、药物组合物、腹泻的预防或治疗药和浓厚味(コク味)给予剂。

背景技术

钙敏感受体(Calcium Sensing Receptor：CaSR)也称作钙受体，该受体信号调节各种生物体内功能，具有CaSR激动活性的物质存在可用于各种疾病的治疗或预防的可能性、以及可用作浓厚味给予剂的可能性。专利文献1中公开了浓厚味给予物质的筛选方法、以及含有通过该方法得到的浓厚味给予物质的浓厚味给予剂。而且还记载着：发现各种低分子肽具有CaSR激动活性，从而可以提供能够给予“浓厚味”的浓厚味给予剂，所述浓厚味是指不能单纯显示甜味、咸味、酸味、苦味、香味所表示的5种基本味，还增强稠度(厚み、thickness)、充满(ひろガり、mouthfullness)、持续性、协调(まとまり、harmony)等上述基本味的周边味的味觉。

另一方面，一直以来已知由于γ-谷氨酰苯胺衍生物成为γ-谷氨酰转移酶的底物，所以可用于酶活性测定(非专利文献1、专利文献2)。但是，没有文献记载其与本发明的特征即“钙敏感受体(CaSR)或G蛋白共轭受体”、“浓厚味”、“腹泻(症)或甲状旁腺功能亢进症”的关系。在本发明中，在特别优选的3-磺酸、3-羧酸、3-硝基衍生物中的一部分公知化合物中，它们的大部分用途也是在γ-谷氨酰转移酶的酶活性测定中用作底物，而作为抗菌剂或抗过敏药的用途(非专利文献2、专利文献3)或作为质量分析用的分析试剂的用途(非专利文献3)只是作为其他用途而略有所知。另外，作为活化CaSR的化合物，除西那卡塞(Cinacalcet)或类似的合成低分子化合物外，还已知以谷胱甘肽为代表的γ-谷氨酰肽衍生物(专利文献4、非专利文献4)，其与本发明的谷氨酸衍生物在结构上有所不同。

因此，人们要求探索具有CaSR激动活性的更多的变种化合物，以提供更优异的浓厚味给予剂，同时提供CaSR激动剂、药物组合物、以及腹泻的预防或治疗药。

专利文献1：WO2007/055393A1公报

专利文献2：US专利第4087331号公报

专利文献3：日本特开平06-172287号公报

专利文献4：WO2007/055388A2公报

非专利文献1：Clinical Chemistry，22，2051(1976)

非专利文献2：Journal of Medicinal Chemistry(1965)，8(3)，398-400

非专利文献3：Analytica Chimica Acta(2004)，519(2)，181-187

非专利文献4：Journal of Biological Chemistry(2006)，281(13)，8864-70

发明内容

发明所要解决的课题

本发明的课题在于：探索具有CaSR激动活性的多种变种化合物，提供含有该化合物的CaSR激动剂、药物组合物、腹泻的预防或治疗药以及浓厚味给予剂。

解决课题的方法

本发明人探索了具有CaSR激动活性的化合物，结果意外地发现：各种γ-谷氨酸衍生物以及其类似体(以下称作“谷氨酸衍生物”。)具有优异的CaSR激动活性。进一步发现：所发现的具有CaSR激动活性的谷氨酸衍生物或其制药学上可接受的盐能够成为有用的CaSR激动剂、药物组合物、腹泻的预防或治疗药或浓厚味给予剂，从而完成了本发明。

即，本发明提供以下的谷氨酸衍生物或其制药学上可接受的盐。

下述通式(I)所示的谷氨酸衍生物或其制药学上可接受的盐：

[化学式1]

(式中，R₁和R₃～R₅分别独立表示选自氢原子、卤代基、羟基、硝基、氨基、可具有取代基的碳原子数为1～6的烷基、可具有取代基的碳原子数为1～6的烷氧基或可具有取代基的碳原子数为1～6的单烷基氨基或二烷基氨基的基团；

R₂表示选自硝基、磺酸基、或以下基团

[化学式2]

或

[化学式3]

的基团；且