[发明专利]一种稠环吗啡类衍生物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属于制药领域，涉及稠环吗啡类衍生物。具体涉及通式(I)的7α-(4'-取代氨基-苯基)-6α,14α-endo-亚乙(烯)基-四氢蒂巴因衍生物及其制备方法，并涉及这些衍生物在阿片受体治疗领域中的用途。

背景技术

研究表明，痛觉是肌体对于有害刺激所产生的反应，能起到保护自身远离伤害的作用。早在上个世纪五十年代，有研究发现激活阿片受体可以产生镇痛的作用。经过四十多年的探索和努力，在二十世纪九十年代，阿片受体各种亚型相继被克隆出来，由此，对于阿片受体的认识进入了崭新的阶段。目前所知，阿片受体由四种亚型组成，分别为μ、δ、κ和ORL1(阿片孤儿受体)。

研究显示，吗啡以及典型阿片类药物可与μ受体结合，产生镇痛、镇静、呼吸抑制以及成瘾作用等；δ受体在中枢神经系统广泛分布，它对μ受体具有调节作用，参与耐受性依赖性的形成；κ受体广泛分布于中枢神经系统，在外周组织、神经末梢、免疫细胞有表达，它可以调节镇痛和胃肠道功能，如进食、肠道蠕动以及其他的一些神经内分泌功能。

目前临床上所使用的镇痛药物以吗啡及可待因等μ受体激动剂为主，但其存在明显的呼吸抑制、成瘾性等不良反应。与该类药物相比，κ受体激动剂具备一定的优势，它在产生镇痛活性的同时，可以避免经典μ受体激动剂的耐受性成瘾性等问题。但是另一方面，κ受体激动剂会导致剂量依赖性的致幻、烦躁不安等副作用，这也在一定程度上限制了该类化合物的开发。近些年来研究发现，κ受体激动剂在其他方面显现有应用，如它可以抗炎、抗关节炎(Walker J S.Immune Mechanisms Of Pain and Analgesia,2003,521:148-160)、止痒(Nagase H,et al.Springer-Verlag Berlin,2011:29-62)。此外，κ激动剂还作为具有开发前景的戒毒药物(Shippenberg T S,et al.Psychopharmacology,1999,144(4):339-346)，对于心血管系统在病理状态下的神经细胞有一定的保护作用(Xia Q,et al.Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics,1994,268(2):930-934)。近来，κ受体激动剂TRK-820已在日本上市，适应症为血液透析病人止痒，因此κ受体激动剂具有潜在的临床应用前景。

发明内容

本发明的目的是提供一种稠环吗啡类衍生物，具体涉及式(I)的7α-(4'-取代氨基-苯基)-6α,14α-endo-亚乙(烯)基-四氢蒂巴因衍生物或其药学上可接受的盐，及其制备方法，和在制备阿片受体介导治疗药物中的用途。

本发明根据“信使”和“位码”概念(Portoghes,et al.Journal of Medicinal Chemistry，1990，33，1714-1720)，并结合计算机分子模拟工作，对先导化合物7α-(4'-氨基-苯基)-6α,14α-endo-乙基-四氢蒂巴因与κ受体的结合模式进行了研究，在此基础上在4'位氨基上引入不同大小和位阻的疏水性基团作为潜在的κ“位码”部分，使化合物的镇痛作用主要通过激动κ受体发挥，并降低μ亚型引起的副作用，从而得到具有亚型选择性作用的，结构新颖的κ激动剂，制成镇痛治疗药。

本发明提供了作为阿片受体配基的7α-(4'-取代氨基-苯基)-6α,14α-endo-亚乙(烯)基-四氢蒂巴因类化合物，具有通式(I)的结构，

其中

R₁表示H或CH₃；

R₂表示H，C₁-C₆烷基，C₂-C₆烯基，C₂-C₆炔基，C₃-C₆环烷基，C₅-C₇环烯基，C₃-C₆环烷基C₁-C₆烷基，C₅-C₇环烯基C₁-C₆烷基，芳基，杂芳基，芳基C₁-C₆烷基，或者杂芳基C₁-C₆烷基；