[发明专利]一种盐酸美金刚的生产工艺

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，特别涉及一种盐酸美金刚的生产工艺。

背景技术

盐酸美金刚（memantine hydrochloride），又名1,3-二甲基-5-氨基金刚烷盐酸盐、美金刚胺盐酸盐、盐酸美金刚，是一种新型的抗老年痴呆新药，最早由德国Merz公司研发并于1984年在德国以Akatinol Memantine ??商品名上市销售，有常规片剂和胶囊、口服液。并分别于2002年2月和2003年10月在欧洲和美国获准上市。其化学名为：1-氨基-3，5-二甲基金刚烷盐酸盐，该药为非竞争性的、中等强度快速电压门控的N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂，能阻止细胞内钙的超载并抑制兴奋氨基酸的兴奋毒性，对血管型痴呆和阿尔茨海默型痴呆有良好的疗效，成为第一个用于治疗中度至重度的老年痴呆症药物，而且副作用发生率低。

公开号为 CN 1335299 A的中国发明专利公开了一种美金刚胺盐酸盐的合成方法，该方法包括以下步骤：将1-溴-3,5二甲基金刚烷与乙腈及浓硫酸进行乙酰氨基化反应，水中收集产物后，再在氢氧化钠及不含醚键的多元醇的作用下进行醇解反应，氯仿萃取得到美金刚胺，最后经盐酸酸化得到美金刚胺盐酸盐。上述方法工艺简单、对人身体危害小、对环境无污染；但是上述方法产品的最终收率较低。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术中所存在的产品收率较低的不足，在现有美金刚胺盐酸盐的合成路线的基础上，通过改进工艺条件和工艺参数，提供一种路线简单、产品纯度好和收率高，且能毒副产物少的盐酸美金刚的生产工艺。

为了实现上述发明目的，本发明提供了以下技术方案：

本发明的盐酸美金刚的生产工艺包括以下步骤：

（1）乙酰氨基化反应：在反应釜中，按照设计的投料比加入1-溴-3,5-二甲基金刚烷和乙腈，搅拌均匀。加入浓硫酸，在浓硫酸的作用下，使1-溴-3,5-二甲基金刚烷和乙腈发生乙酰氨基化反应，得1-乙酰氨基-3,5-二甲基金刚烷。其中，浓硫酸作用下，乙酰氨基化反应的温度为5～10℃。

（2）水解反应：1-乙酰氨基-3,5-二甲基金刚烷与多元醇，在碱性条件下发生水解反应，得1-氨基-3,5-二甲基金刚烷；

（3）酸化、提纯：1-氨基-3,5-二甲基金刚烷与盐酸反应成盐，重结晶纯化得到盐酸美金刚。

本发明的盐酸美金刚的生产工艺，通过控制1-溴-3,5-二甲基金刚烷的乙酰氨基化温度为5～10℃，在保证反应速率前提下，减少副反应的发生，提高目标产物的收率。当反应温度低于5℃时，乙腈与1-溴-3,5-二甲基金刚烷发生乙酰氨基化反应的速度大大减慢，基本处于不反应的状态，而相应的副反应速度基本不变，副产物的比率大大增加。同时乙酰氨基化的反应温度也不宜高于10℃，因为反应温度超过10℃后，副反应速度加快的比例明显增加，严重影响目标化合物的生成速度及比例，不利于收率的提高及成品的分离。

进一步，步骤（1）中，加入0.7-1.5倍于反应液体积量的浓硫酸，浓硫酸的用量较大，保证加入的浓硫酸浓度。所述浓硫酸是质量分数大于95%的硫酸，优选，质量分数大于98%的硫酸。浓硫酸在反应中兼作催化剂和脱水剂使用，促进反应快速向正平衡移动，选用更高浓度的浓硫酸可以加快反应的速度和反应的平衡度。

进一步，步骤（1）中，加入浓硫酸时，以滴加的方式进行加入。浓硫酸与其它溶液混合时会释放出大量的热量，滴加浓硫酸有利于控制反应温度，防止溶液温度超过设计值，避免副反应增加，同时也减少碳化发生率，提高反应的总收率。滴加浓硫酸后，室温搅拌8～14小时，1-溴-3,5-二甲基金刚烷与乙腈的反应速度较慢，加入浓硫酸以后，通过充分搅拌使1-溴-3,5-二甲基金刚烷与乙腈完全反应。与乙腈的乙酰氨基化反应速度通常控制在较低的水平，充分搅拌使反应完全，减少未反应底物的比例，节省后续提纯工艺工作量。

然后，将反应液倒入冰水中，搅拌析晶6～24小时，优选8～12小时。乙酰氨基化反应后，反应液中包含1-溴-3,5-二甲基金刚烷、1-乙酰氨基-3,5-二甲基金刚烷、乙腈和浓硫酸。在冰水中，1-乙酰氨基-3,5-二甲基金刚烷的溶解度远远低于其他成分的溶解度，经过搅拌后静置，产物1-乙酰氨基-3,5-二甲基金刚烷在冰水中逐渐结晶析出。由于硫酸、乙腈易溶于水，所以结晶颗粒中杂质含量极低，而且目标产物在冰水中溶解性低，产物基本是完全析出。而且反应液与冰水混合后，搅拌均匀，再静置析晶，得到的晶粒大小更加均匀、晶粒中更不易包裹杂质，有效的减少了杂质对成品药物制剂的影响。