[发明专利]一种制备6,7‑二氯代‑1,5‑二氢咪唑并[2,1‑b]喹唑啉‑2‑(3H)‑酮的方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药工业技术领域，具体地，本发明涉及一种新型口服降血小板药阿那格雷的制备方法。

背景技术

阿那格雷(Anagrelide AG)是新型口服降血小板药，属于咪唑并喹啉化学类药，用于治疗血小板增多症，其中包括真性红细胞增多症，原发性骨髓纤维化，慢性粒细胞自血病，原发性血小板增多症等所有骨髓增殖性疾病。

AG是世界上唯一被美国FDA批准的可以治疗原发性血小板增多症的药物，其效果是非常惊人，有效率达80％以上。该药选择性强，无白细胞减少、贫血及可疑致白血病的严重副作用，疗效显著而且副作用小等多方面的优越性和可以长期使用(3-5年)的特点，所以在它1997年被批准上市后，马上就成为各类血小板增多症的首选药物。

根据文献报道，制备阿那格雷(I)的合成路线有如以下：

线路一：

这是一条US4146718专利报道的阿那格雷(I)的合成路线。该反应是以间氯苯胺为原料，经过缩合，环化，氯化，开环并还原，取代，胺化以及环化共七个步骤，制备阿那格雷的反应。该合成路线收率低，产生杂质较多，产品难以纯化，生产成本高，并且原辅料采用了极毒而且性质活泼的溴化氰等缺点，因此不适宜工业化生产。

线路二：

该路线是康影等人[中国医药工业杂志，2001，32(2)，51-52]对专利US4146718阿那格雷(I)的合成路线进行了改进。该反应仍然通过间氯苯胺为起始原料来制备阿那格雷，反应中避免使用毒性类似氢氰酸的溴化氰试剂，但增加了有机剧毒化合物溴乙酸乙酯做辅料进行反应，同时也增加了反应的步骤，操作也更为复杂，因此难以进行工业化生产。

线路三：

以上路线为专利US3932407上报道制备阿那格雷的路线，以1，2，3-三氯甲苯为原料，通过硝化，取代，还原，再取代和还原，关环共七个步骤，完成阿那格雷的合成。与线路一和线路二相似，采用有机剧毒化合物溴乙酸乙酯和极毒而且性质活泼的溴化氰作为制备的原辅料，并且第一步产生的大量废酸不利于环境保护，第二步易于生成副产物多而杂，总收率只有12.8％，收率较低等缺 点，仍然不适合工业化生产。

综上所述，本领域需要一种收率高、成本低，适合工业化生产的阿那格雷制备方法。

发明内容

本发明克服上述技术问题的不足之处，研究设计一种新型的阿那格雷合成路线。该路线具有操作简单，生产成本低，反应条件温和，总收率高，合成的目标产物纯度高等优点，因此适合工业化生产。

本发明的第一方面，提供了一种如式(IV)所示的化合物：

本发明的第二方面，提供了一种如本发明第一方面所示的式(IV)化合物的制备方法，所述方法包括步骤：

(2)在惰性溶剂中，用式(III)化合物与氨基乙酸乙酯和三光气反应，得到式(IV)化合物。

在另一优选例中，所述的步骤(2)包括：

(2-1)用式III化合物与氨基乙酸乙酯反应，得到式(III’)化合物；

(2-2)用式(III’)化合物与三光气反应，得到式(IV)化合物；

在另一优选例中，所述的(2-2)步骤包括：

在另一优选例中，所述的步骤(2-1)结束后，不对产物进行分离，直接进行步骤(2-2)。

在另一优选例中，所述步骤(2)在碱催化剂存在下进行。

在另一优选例中，所述步骤(2)包括：在惰性溶剂中，用式(III)化合物与氨基乙酸乙酯反应一段时间(1-5h)后，再加入三光气和/或碱催化剂。

在另一优选例中，用式(III)化合物与氨基乙酸乙酯反应后，TLC法确定上一步反应完成，再加入三光气和/或碱催化剂。

在另一优选例中，所述的惰性溶剂选自下组：四氢呋喃、二氯甲烷、二氧六环、甲苯、乙腈、正庚烷、正己烷、甲基叔丁基醚，或其组合；优选为四氢呋喃、二氯甲烷，或其组合。

在另一优选例中，所述的碱催化剂选自下组：碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钙、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化锂，或其组合。

在另一优选例中，所述的碱催化剂选自下组：碳酸钠、碳酸钾，或其组合。

在另一优选例中，在所述反应过程中，分批加入所述的碱催化剂。

在另一优选例中，所述的碱催化剂和/或所述的三光气在-20～80℃下加入；较佳地在-10～40℃下加入。