[发明专利]一种吉非替尼的精制方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物的精制技术领域，具体涉及一种酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼的精制方法。

背景技术

吉非替尼，化学名为N- (3- 氯-4- 氟苯基)-7- 甲氧基-6- (3-吗啉-4- 丙氧基) 喹唑啉-4- 胺，英文名Gefitinib，结构式如下：

商品名易瑞沙，是阿斯利康公司研发的一种选择性表皮生长因子受体 (EGFR) 酪氨酸激酶抑制剂，适用于治疗既往接受过化学治疗或不适于化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌 (NSCLC)，其作用机制主要是通过抑制EGFR 自身磷酸化而阻滞传导，抑制肿瘤细胞的增殖，实现靶向治疗，有良好的耐受性。英国曾尼卡有限公司（阿斯利康前身之一）在CN1182421A 中披露了吉非替尼的结构、制备方法和制药用途。US577059、WO2005070909、CN102584720、CN103319422A、CN101148439A等文献记载了吉非替尼的合成及精制方法，但所有这些专利中记载的方法存在工艺稳定性低、析晶不彻底、溶剂回收困难等缺点，不适用于大规模生产。现有技术中还有报道将吉非替尼粗品加入乙醇中回流溶解，降温干燥，获得纯度大于99.9%的精制吉非替尼。但是该方法需要使用大量的乙醇，溶剂使用量大，一旦发生泄漏，十分危险。现有的部分精制方法虽然能得到高纯度的产品，且精制收率能达到90%以上，但其在精制步骤中采用了苯、甲苯、DMF、叔丁基甲醚试剂，溶剂残留不合药典要求。而对于吉非替尼这种用于局部晚期或转移性非小细胞肺癌的一线、二线和三线治疗的药物，使用量较大，价格相对昂贵，药物的安全性和精制过程中得率非常重要，因此提供一种安全的，操作方便的，制备精制收率大于90%、纯度在99.9% 以上、最大单杂小于0.05%、总杂小于0.1%的高纯的吉非替尼的方法具有非常重要的工业应用价值。

发明内容

本发明的发明目的是克服现有技术的不足，特别是目前市场上的吉非替尼原料副产物较多、产品质量不高的问题，本发明提供一种吉非替尼的精制方法，该方法溶剂使用量少，操作简单，可以得到纯度在99.9% 以上、最大单杂小于0.05%、总杂小于0.1%的吉非替尼精品。

本发明的上述目的通过如下技术方案予以实现：

一种吉非替尼的精制方法，包括步骤如下：

S1.将吉非替尼粗品加入到摩尔浓度为0.5~10mol/L的酸溶液中加热至小于90℃；

S2.往S1.的体系中加入C1~C5的醇，使吉非替尼粗品溶解，用无机碱液调节溶液的pH至7以上，冷却，过滤干燥，得到精制后的吉非替尼；所加入的醇的体积小于S1.所得溶液的体积。

发明人发现，仅仅把吉非替尼粗品加入酸溶液中，较难发生溶解，原因是吉非替尼在酸溶液中的溶解度较低，因此必须进行加热，发明人反复尝试发现，要把吉非替尼粗品完全溶解于酸溶液中，一般加热需要在91℃以上，但是发明人同时发现，当加热的温度超过90℃，体系中会有新的杂质产生，增加了精制的难度。发明人意外地发现，当在体系中加入少量的低级醇，可以提高吉非替尼粗品在酸溶液中的溶解性能，一方面可以减少溶解吉非替尼粗品所需要的溶液体积，另一方面，可以降低溶解样品所需的温度，在70~85℃的范围内即能实现吉非替尼的溶解。在完全溶解后，再用碱液中和，过滤后，即能获得纯度在99.9% 以上、最大单杂小于0.05%、总杂小于0.1%的吉非替尼精品。

如果酸的浓度过高，在加热时会对吉非替尼的结构带来影响，从而导致产品分解产生新的杂质。

本发明所述的精制方法，对市售的吉非替尼粗品能进行有效的纯化，并不受吉非替尼粗品的制备方法影响。

作为一种可选方案，在步骤S2.后还包括如下步骤：

S3.将步骤S2.所得精制后的吉非替尼加入无水乙醇或无水甲醇中，加热回流，加入活性炭，趁热过滤，滤液冷却至室温，过滤得吉非替尼晶体。

由于通过步骤S2制得的吉非替尼精制品中有部分是吉非替尼的水合物，通过步骤S3可以使得制得的吉非替尼的晶型为药用的formⅠ，现有技术也有与其接近的报道。

优选地，S1.中所述酸溶液为盐酸、醋酸或硫酸中任意一种或几种的溶液。

优选地，S1.中所述酸溶液为盐酸或醋酸溶液。

优选地，S1.中加热的温度为70~85℃。

优选地，S1.中吉非替尼粗品与酸溶液的重量体积比为1g：1～40ml。例如1g 的固体加入40ml 的溶液，二者的质量体积比为1g:40ml，其他类同。