[发明专利]一种左乙拉西坦的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物的制备方法，具体涉及一种制备左乙拉西坦的方法。

背景技术

左乙拉西坦（levetiracetam）是比利时UCB公司研制的第二代乙酰胆碱受体激动剂，化学名称为(S)-2-(2-氧代-1-吡咯烷)丁酰胺，临床上用于预防和治疗局限性及继发性全身性癫痫。该药抗癫痫作用显著，药动学接近理想状态，安全性好，与其他抗癫痫药物无药物相互作用，临床上广泛使用，市场需求高。左乙拉西坦的结构式如下：

目前，左乙拉西坦的制备方法，已经有大量文献报道。归纳起来，大致分为两种：一种是以(s)-2-氨基丁酰胺盐酸盐或其衍生物为起始原料，与4-氯丁酰氯经缩合、环合反应制备（如CN101550099，CN101550100，US4943639，CN102702063，CN102675181，CN102558012）。

另一种是用手性α-苯乙胺拆分外消旋的左乙拉西坦酸，得到(s)-左乙拉西坦酸，然后经酯化、氨解制备（如CN101333180，US4696943）。随着(s)-2-氨基丁酰胺盐酸盐的商业化，第一种制备方法技术优势更加突出，成本更加低廉（不涉及第二种制备方法的拆分）。

以上文献报道的制备方法，都存在着对生产或产品质量或环境不利的因素：如手性α-苯乙胺拆分制备左乙拉西坦的方法，拆分质量和拆分收率均不理想，要得到光学纯度合格的产品，需多次拆分和多次精制；又如以(s)-2-氨基丁酰胺盐酸盐或其衍生物为起始原料的制备方法，该方法虽然避免了复杂的拆分方法，但所用的4-氯丁酰氯价格较高，受环境因素影响较大，不稳定，不利于储存与运输，并且制备4-氯丁酰氯往往需用到高危险、高毒、高污染的氯代试剂（光气或氯化亚砜），同时还产生大量酸性气体。为适应市场对左乙拉西坦的需求，我们提出了一条成本低、生产简便、操作安全、环境友好的左乙拉西坦制备方法。

发明内容

本发明针对以上现有技术中存在的缺陷，提供一条成本低、生产简便、操作安全、环境友好的左乙拉西坦的合成方法。

本发明的技术构思如下：

随着(s)-2-氨基丁酰胺盐酸盐的商业化，与手性α-苯乙胺拆分外消旋左乙拉西坦酸制备左乙拉西坦方法相比较，以(s)-2-氨基丁酰胺盐酸盐或其衍生物为起始原料经与4-氯丁酰氯经缩合、环合反应制备左乙拉西坦的方法呈现出更多的技术优势和成本优势（不涉及手性拆分）。但该制备方法的一个主要缺陷在于所用试剂4-氯丁酰氯。该试剂价格较高，受环境因素影响较大，不稳定，不利于储存与运输，并且制备4-氯丁酰氯往往需用到高危险、高毒、高污染的氯代试剂（光气或氯化亚砜），同时制备过程中产生大量酸性气体。

本发明人以此为技术构思切入点，旨在避免氯代试剂的应用，设计出如下合成路线：

该路线直接以(s)-2-氨基丁酰胺和1,4-丁内酯为起始原料，经氨解开环、酸催化脱水环合两步反应制备得到左乙拉西坦。

该路线的难点在于：化合物III经酸催化环合脱水反应制备左乙拉西坦。该步反应理论上副反应较多：如分子间的脱水成醚，分子内消除得烯烃等。经本发明人大量试验探索发现，控制反应温度能很好的控制该步反应的反应效果——醇分子间脱水成醚一般需130℃左右的高温，分子内消除成烯烃则需更高的温度150℃（以上）。

根据上述构思，本发明的技术方案如下：

（1）在质子溶剂中，(s)-2-氨基丁酰胺盐酸盐（I）与1,4-丁内酯（II）在碱存在下氨解开环得到相应的酰胺(S)-N-(1-氨基-1-氧代-2-丁基)-4-羟基丁酰胺（III）；

（2）步骤(1)所得酰胺在溶剂甲苯或二甲苯中，用酸催化脱水环合得到左乙拉西坦。

步骤（1）中质子溶剂为C_1-4直链或支链脂肪醇；碱为碱金属或碱土金属的碳酸盐、碳酸氢盐、氢氧化物或则有机叔胺等，优选为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、醋酸钾、三乙胺、二异丙基乙胺或吡啶。

步骤（1）中化合物I和II的投料摩尔比为1:0.5-1:2，优选为1:1-1:1.2。步骤（1）中所用碱的投料量优选为化合物I的等摩尔量。

步骤（1）中氨解开环反应的反应温度为50-150℃，优选为70-120℃。