[发明专利]包含二氢吡啶类钙通道拮抗剂的改进的药物组合物及其制备方法

说明书

本分案申请是基于申请号为200880100075.X，申请日为2008年7月23日，发明名称为“包含二氢吡啶类钙通道拮抗剂的改进的药物组合物及其制备方法”的原始中国专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及改进的剂型，例如片剂和胶囊，并且特别地涉及包括治疗有效量的二氢吡啶类钙通道拮抗剂的具有增强的生物利用度的用于口服给药的制剂，所述二氢吡啶类钙通道拮抗剂更具体地为乐卡地平或其盐、衍生物和多晶型物，以及涉及所述剂型的制备方法。

发明背景

已知二氢吡啶类钙通道拮抗剂化合物，例如氨氯地平(amlopidipine)、硝苯地平、拉西地平和乐卡地平，尤其是用于治疗高血压和冠心病的极其有用的化合物。

乐卡地平(甲基1,1-N-三甲基-N-(3,3-二苯基丙基)氨基乙基1,4-二氢-6-二甲基(3-硝基苯基)吡啶-3,5-二甲酸酯)是具有长作用时间和高血管选择性的高度亲脂性的二氢吡啶类钙拮抗剂。其通常以每天一次10mg-20mg的剂量使用(在意大利作为销售)，最大剂量为每天约30mg。乐卡地平在口服给药后迅速吸收，在剂量给药后的1.5-3小时出现峰血浆水平，但是其经历严重的首过代谢。

二氢吡啶类钙通道拮抗剂具有低的水溶解度，并且导致活性成分具有低的生物利用度。

在水中溶解度低(意味着在20℃时的水中溶解度低于0.1重量％)的药物由于它们在包括胃肠液在内的含水介质中的差的溶解速率和程度而引起另外的制剂问题，导致在口服摄取之后被吸收到系统循环中的量低。

为了制备能够从胃肠道进行最大吸收的包含这种药物的组合物，需要为组合物结合增加药物溶解度的特征，使其能够溶解于胃肠液中。

已知有各种方法用于工业上制备包括二氢吡啶类钙通道拮抗剂作为活性成分的口服剂型，由于其有用的治疗性质，所述二氢吡啶类钙通道拮抗剂特别地是乐卡地平或其可药用盐。然而，由于所述活性成分的差的溶解度，本领域中在生产具有合乎需要的生物利用度的口服固体剂型时遇到了重大的困难。

众所周知，无定形形式的活性化合物通常具有比相应的晶态活性化合物更高的生物利用度。DE-A-3 024 858公开了包括以其无定形形式使用的尼卡地平(一种微溶的二氢吡啶类)的剂型，以便增加溶解和吸收。无定形的活性成分通常应该小心地配制，是由于无定形的活性成分具有再结晶的倾向而导致在一定的储存时间后由于降解产物引起生物利用度不可重现或降低。

EP0 385 582公开了粒径小于100微米的硝苯地平组合物。尽管通过将材料加工为具有大比表面积实现了对硝苯地平溶解的控制，但是小的活性成分晶体倾向于聚结并重组为较大的粒径。

EP0 557 244公开了包含硝苯地平以及亲水性的形成凝胶的聚合物的组合物，所述硝苯地平已经微粒化为小晶体以增加溶解度，所述亲水性的形成凝胶的聚合物用于降低和控制溶解和吸收的速率。然而，可以使用常规设备微粒化的硝苯地平的最小尺寸为约1微米，这个粒径仍没有小到足以使硝苯地平完全溶解和吸收的程度。

此外，除非小心地控制每批片剂时的晶体大小都是相同的，否则释放特征可能随批料的不同而不同。

GB1 456 618公开了通过在表面活性剂的存在下制备硝苯地平在聚乙二醇中的固体溶液来改进硝苯地平的溶解和吸收。

EP0 448 091公开了具有表面活性剂的二氢吡啶类，但是大量的表面活性剂通常导致刺激患者的胃。

另外，使用表面活性剂、增溶剂、和具有特定表面的某些赋形剂经常导致其中产品不期望地大的给药形式。为了促进吞咽，这种片剂或胶囊经常被转化为特定的形式，诸如例如，椭球体或长条形状，但是在产品重量超过400mg时，这样做不再产生令人满意的结果。以更大频率服用较小的产品也不是令人满意的解决方案。

尽管上述专利文件中的每一个都代表了克服与包括二氢吡啶类钙通道拮抗剂的药物组合物有关的不稳定性问题的尝试，但是仍需要改进这种活性成分的生物利用度，特别是赋予它们不依赖于空腹/进食状态的生物利用度。

发明内容

因此，本发明的目的是提供包含二氢吡啶类钙通道拮抗剂作为活性成分的用于口服给药的改进的固体剂型，所述二氢吡啶类钙通道拮抗剂特别是乐卡地平或其盐，所述剂型克服了现有技术的不足，增强活性成分的生物利用度且使其与空腹/进食状态无关。