[发明专利]一种甲基丙烯酰胺原酸酯类新单体及其酸敏感两亲性嵌段共聚物的合成方法和应用

权利要求书

1.一种甲基丙烯酰胺原酸酯类新单体，其特征在于，其结构如化学式Ⅰ所示：

2.一种如权利要求1所述的甲基丙烯烯酰胺原酸酯类新单体的合成方法，其特征在于包括以下步骤：

(1)在催化剂的作用下，4,4’-二亚甲基氧-二-(2-甲氧基-1,3-二氧戊烷)与N-(2-羟基乙基)三氟乙酰胺反应，其摩尔比为1:1-1.2,在130℃下反应6h；反应体系加入乙酸乙酯溶解，经碳酸钠水溶液洗，干燥得到纯化合物2,2,2-三氟-N-{2-甲氧基-[1,3]二氧戊环-2-[4-(2-甲氧基-[1,3]二氧戊环-4-亚甲基氧基)]-乙基}-乙酰胺，直接用于下一步反应；

(2)将2,2,2-三氟-N-{2-甲氧基-[1,3]二氧戊环-2-[4-(2-甲氧基-[1,3]二氧戊环-4-亚甲基氧)]-乙基}-乙酰胺溶于有机溶剂中，加入1.0-2.0M的氢氧化钠溶液，室温搅拌过夜，二氯甲烷萃取，干燥得到纯化合物2-[2-甲氧基-[1,3]二氧戊环-4-(2-甲氧基-[1,3]二氧戊环-4-亚甲基氧)]乙胺；

(3)将2-[2-甲氧基-[1,3]二氧戊环-4-(2-甲氧基-[1,3]二氧戊环-4-亚甲基氧)]乙胺、甲基丙烯酸N-琥珀酰亚胺酯和4-二甲氨基吡啶溶于有机溶剂，其摩尔比为1：(1-1.1)：1，避光室温反应24-48小时，蒸干除去有机溶剂后,加入乙酸乙酯，经碳酸钠水溶液水洗，粗产物经硅胶层析分离，得到产物N-{2-[2-甲氧基-[1,3]二氧戊环-4-(2-甲氧基-[1,3]二氧戊环-4-亚甲基氧)]-乙基}-2-甲基丙烯酰胺单体；

步骤(1)中所述的催化剂是对甲基苯磺酸吡啶盐或者对甲基苯磺酸与吡啶的混合物，两者摩尔比为1:1.1-2，催化剂与羟基的摩尔比是0.001-0.01:1；

步骤(2)和步骤(3)中所述的有机溶剂是乙腈、四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷或者二氧六环；

步骤(3)中所述的硅胶分离淋洗液是乙酸乙酯。

3.一种由权利要求1所述的甲基丙烯酰胺原酸酯类新单体合成的侧链含两个原酸酯五元环的酸敏感两亲性嵌段共聚物，其特征在于，其结构如化学式Ⅱ所示：

式中，X表示数值20-120。

4.一种如权利要求3所述的侧链含两个原酸酯五元环的酸敏感两亲性嵌段共聚物的合成方法，其特征在于，具体步骤如下：将甲基丙烯酰胺原酸酯类新单体、大分子链转移剂、引发剂，准确称量放入干燥的玻璃聚合管中，其投料摩尔比为(20-200)：1：(0.1-0.5)，通氮气脱气30分钟后封管，然后聚合管被放入50-80℃的油浴中聚合，反应2-24小时后，将反应物溶解于有机溶剂中，粗产物用冰乙醚沉降，过滤收集沉淀，室温下真空干燥得到目标共聚物。

5.根据权利要求4所述的侧链含两个原酸酯五元环的酸敏感两亲性嵌段共聚物的合成方法，其特征在于，所述的大分子链转移剂结构是化学式Ⅲ的三硫代聚乙二醇类化合物，其分子量是5400。

6.根据权利要求4所述的侧链含两个原酸酯五元环的酸敏感两亲性嵌段共聚物的合成方法，其特征在于，所述的侧链含两个原酸酯五元环的酸敏感两亲性嵌段共聚物的聚合度是20-120；所述的有机溶剂是四氢呋喃、甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺，二氧六环、苯、甲苯、对二甲苯中的一种；所述的引发剂是2，2-偶氮二异丁氰。

7.一种如权利要求3所述的侧链含两个原酸酯五元环的酸敏感两亲性嵌段共聚物的应用，其特征在于，所述的侧链含两个原酸酯五元环的酸敏感两亲性嵌段共聚物在水溶液中自组装形成胶束结构，根据亲疏水嵌段比例不同导致胶束尺寸不同，并在自组装过程中负载药物。

8.一种聚合物胶束药物组合物，其特征在于，包括一种如权利要求3所述的侧链含两个原酸酯五元环的酸敏感两亲性嵌段聚合物胶束，以及至少一种掺入在该胶束中的活性剂；其中所述的活性剂选自抗炎药、癌症化疗药物、免疫抑制剂、代谢药物、抗过敏药物、肝病治疗药物、神经系统治疗药物或者循环系统疾病治疗药物。

9.根据权利要求8所述的聚合物胶束药物组合物，其特征在于，所述的癌症化疗药物选自紫杉醇、阿霉素、环孢霉素或者卡莫司汀。

10.根据权利要求8所述的聚合物胶束药物组合物，其特征在于，将所述的活性剂掺入到侧链含两个原酸酯五元环的酸敏感两亲性嵌段聚合物胶束中的方法包括搅拌、加热、超声波、溶剂蒸发或者渗透处理。