[发明专利]一种甲基丙烯酰胺原酸酯类新单体及其酸敏感两亲性嵌段共聚物的合成方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种甲基丙烯酰胺原酸酯类新单体及其酸敏感两亲性嵌段共聚物的合成方法和应用，属于聚合物载体与缓控释材料技术领域。 

背景技术

癌症严重危害着人类的生命健康，已经被列为人类的第二号杀手。针对肿瘤的治疗，目前大多抗肿瘤药物存在着明显的不足：靶向性不明显，治疗过程经常会对机体正常组织造成不可逆转的损害，降低人体的免疫能力，从而延误治疗。因此，选择合适的药物载体就成为了提高抗肿瘤药物疗效的关键。 

利用聚合物胶束输送抗癌药物来提高药物的肿瘤靶向性能与克服肿瘤细胞耐药性引起了广泛的研究兴趣。pH响应聚合物胶束主要通过双亲的嵌段共聚物自组装形成胶束制备而成，共聚物中含有在酸性条件下快速水解的化学键，如腙键、乙二缩醛键、酰胺键，原酸酯键等，其中以原酸酯键为敏感基团的聚合物目前已经可以通过较少步骤且简单的反应获得(中国专利CN 103588752中国专利CN 101880265 A)，但是这些聚合物在酸性环境中降解缓慢，包埋药物后释放缓慢，导致药效降低。 

发明内容

本发明目的就是为了提供一种甲基丙烯酰胺原酸酯类新单体及其酸敏感两亲性嵌段共聚物的合成方法和应用。 

为实现上述目的，本发明采用以下技术方案： 

本发明合成的甲基丙烯酰胺原酸酯类新单体的结构如化学式Ⅰ所示： 

本发明的甲基丙烯酸原酸酯类新单体(化学式I)的合成线路如下： 

式中，1是2,2,2-三氟-N-{2-甲氧基-[1,3]二氧戊环-2-[4-(2-甲氧基-[1,3]二氧戊环-4-亚甲基氧基)]-乙基}-乙酰胺，2是2-[2-甲氧基-[1,3]二氧戊环-4-(2-甲氧基-[1,3]二氧戊环-4-亚甲基氧)]乙胺。 

本发明的甲基丙烯烯酰胺原酸酯类新单体(化学式I)的合成方法，包括以下步骤： 

(1)在催化剂的作用下，4,4’-二亚甲基氧-二-(2-甲氧基-1,3-二氧戊烷)与N-(2-羟基乙基)三氟乙酰胺反应，其摩尔比为1:1-1.2,在130℃下反应6h；反应体系加入乙酸乙酯溶解，经碳酸钠水溶液洗，干燥得到纯化合物2,2,2-三氟-N-{2-甲氧基-[1,3]二氧戊环-2-[4-(2-甲氧基-[1,3]二氧戊环-4-亚甲基氧基)]-乙基}-乙酰胺，直接用于下一步反应； 

(2)将2,2,2-三氟-N-{2-甲氧基-[1,3]二氧戊环-2-[4-(2-甲氧基-[1,3]二氧戊环-4-亚甲基氧)]-乙基}-乙酰胺溶于有机溶剂中，加入1.0-2.0M的氢氧化钠溶液，室温搅拌过夜，二氯甲烷萃取，干燥得到纯化合物2-[2-甲氧基-[1,3]二氧戊环-4-(2-甲氧基-[1,3]二氧戊环-4-亚甲基氧)]乙胺； 

(3)将2-[2-甲氧基-[1,3]二氧戊环-4-(2-甲氧基-[1,3]二氧戊环-4-亚甲基氧)]乙胺、甲基丙烯酸N-琥珀酰亚胺酯和4-二甲氨基吡啶溶于有机溶剂，其摩尔比为1：(1-1.1)：1，避光室温反应24-48小时，蒸干除去有机溶剂后,加入乙酸乙酯，经碳酸钠水溶液水洗，粗产物经硅胶层析分离，得到产物N-{2-[2-甲氧基-[1,3]二氧戊环-4-(2-甲氧基-[1,3]二氧戊环-4-亚甲基氧)]-乙基}-2-甲基丙烯酰胺单体； 

步骤(1)中所述的催化剂是对甲基苯磺酸吡啶盐或者对甲基苯磺酸与吡啶的混合物，两者摩尔比为1:1.1-2，催化剂与羟基的摩尔比是0.001-0.01:1； 

步骤(2)和步骤(3)中所述的有机溶剂是乙腈、四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷或者二氧六环； 

步骤(3)中所述的硅胶分离淋洗液是乙酸乙酯。 

本发明由甲基丙烯酰胺原酸酯类新单体(化学式I)合成的侧链含两个原酸酯五元环的酸敏感两亲性嵌段共聚物结构如化学式Ⅱ所示： 

式中，X表示数值20-120。 

本发明的侧链含两个原酸酯五元环的酸敏感两亲性嵌段共聚物(化学式Ⅱ)的合成线路如下：