[发明专利]一类含2-巯基苯并噻唑和三唑杂环的萘酰亚胺化合物，其制备方法及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及生物有机合成领域中的一类含2-巯基苯并噻唑和三唑杂环的萘酰亚胺化合物，其制备方法及其应用。

背景技术

20世纪70年代初，研究小组第一次设计并合成了一系列3-硝基萘酰亚胺衍生物，并对这些化合物进行了体外和体内的抗肿瘤测试。其中安奈菲特(Amonafide)和米托萘胺(Mitonafide)是非常著名的两个化合物。Amonafide是最早进行临床研究的萘酰亚胺衍生物之一，对人宫颈癌Hela，人鼻咽癌KB及白血病P388，HL-60表现出良好的抑制作用。Mitonafide对人宫颈癌Hela和人鼻咽癌KB细胞有强烈的抑制效果。Mitonafide和Amonafide作用机理比较相似，同样为DNA嵌入剂，在拓扑异构酶Ⅱ的介入下诱导DNA链的断裂，影响DNA正常的生理功能，从而达到一致癌细胞增殖的作用。目前Amonafide处于临床Ⅱ期，临床表现出骨髓抑制的毒副作用。虽然Costanza等人报道Amonafide对晚期乳腺癌有治疗作用，但是由于其强烈的毒副作用不得不中止其进一步的研究。Mitonafide在临床上的不良反应是造成较大的中枢神经毒性，目前终止了该化合物的临床研究。

含硫杂环在靶向分子的设计中有重要的作用。Ott在萘酰亚胺中引入巯基苯并噻唑，合成了一系列硫取代的萘酰亚胺衍生物，测试表明该系列物质主要作用于拓扑异构酶I，或者II型并且有光毒性，这在光动力学治疗癌症上有着重要的意义。

三唑类化合物可以通过干扰内皮细胞增殖来抑制血管生成，故而作为血管生成抑制剂用于恶性血液病、前列腺癌、肾癌、肺癌、神经胶质瘤等疾病的辅助治疗中。例如化合物E4896目前正处于临床III期试验，可用于乳腺癌、肺癌、晚期卵巢癌、肾癌的治疗，另外对小分子肺癌活性实验结果表明：其可以减少51％的血管生成。

发明内容

本发明的目的是以4-溴-1,8萘酐为起始原料，以“非萘并”的方式引入五元三氮唑环来增大萘酰亚胺母体的共轭面积，同时连接活性基团巯基苯并噻唑，设计合成了一类含2-巯基苯并噻唑和三唑杂环的萘酰亚胺化合物。扩展萘酰亚胺衍生物的多样性，改善分子的生物学活性，从而提高其抗肿瘤性能。

本发明解决上述技术问题所采用的技术方案是：一类含2-巯基苯并噻唑和三唑杂环的萘酰亚胺化合物，其特征在于所述化合物具有通式Y的结构：

通式Y中：R选自-CH₂CH₂N(CH₃)₂、-CH₂CH₂N(CH₂CH₃)₂、-CH₂CH₂CH₂N(CH₃)₂、-CH₂CH₂N(CH₂CH₂)₂NH、-CH₂CH₂OH、-CH₂CH₂CH₃、-CH₂CH₂CH₂N(CH₂CH₃)₂或-CH₂CH₂CH₂CH₃。

本发明所述的化合物选自：

N-(N’,N’-二甲基胺基乙基)-6-(4-((苯并噻唑-2-巯基)甲基)-[1,2,3]-三唑)萘酰亚胺；

N-(N’,N’-二乙基胺基乙基)-6-(4-((苯并噻唑-2-巯基)甲基)-[1,2,3]-三唑)萘酰亚胺；

N-(N’,N’-二甲基胺基丙基)-6-(4-((苯并噻唑-2-巯基)甲基)-[1,2,3]-三唑)萘酰亚胺；

N-(2’-哌嗪基乙基)-6-(4-((苯并噻唑-2-巯基)甲基)-[1,2,3]-三唑)萘酰亚胺；

N-(2’-羟基乙基)-6-(4-((苯并噻唑-2-巯基)甲基)-[1,2,3]-三唑)萘酰亚胺；

或N-丁基-6-(4-((苯并噻唑-2-巯基)甲基)-[1,2,3]-三唑)萘酰亚胺。