[发明专利]哌嗪类苦参碱衍生物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

  本发明涉及哌嗪类苦参碱衍生物，还涉及该衍生物的制备方法和在制药中的应用。

背景技术

  苦参碱作为苦参中的生物碱成分之一，研究发现苦参碱具有广泛的药理活性。苦参碱在医疗方面具有对心血管系统、对中枢神经系统和对消化系统具有良好作用。如抗动脉粥样硬化、抗心律失常、正性肌力和抗高血压等作用；具有镇静、催眠、降温等中枢抑制作用；对抗胃黏膜损伤、利胆、止泻、抗肝损伤等消化系统作用。在抗肿瘤方面，苦参碱具有直接杀伤癌细胞效果。同时也具有一定的抗炎、抗病毒、免疫抑制等药理活性。在农业应用方面，苦参碱对多种害虫、杂草和鼠具有毒杀和抑制作用。哌嗪类药物具有抗焦虑、抗精神病、抗菌、抗抑郁、抗高血压和消炎止痛等生物活性而被广泛的应用。随着研究的深入，哌嗪类药物的抗肿瘤活性也日益引起人们的重视。

  未见兼具苦参碱的抗肿瘤活性和哌嗪类药物的抗肿瘤活性的相关药物。

 

发明内容

  本发明要解决的技术问题是提供一种可发挥苦参碱和哌嗪类药物抗肿瘤活性协同作用的哌嗪类苦参碱衍生物。

  本发明要解决的另一技术问题是提供上述哌嗪类苦参碱衍生物的制备方法和在制药中的应用。

  解决上述技术问题本发明采用如下技术方案：

  哌嗪类苦参碱衍生物，该衍生物为以下通式I至通式IV的化合物之一：

通式I:

通式II：

通式III:

通式IV:

  上述的哌嗪类苦参碱衍生物M1~M27的制备方法，以苦参碱I为起始原料，经过苦参碱D环酰胺键水解得到苦参酸钾盐II，苦参酸钾盐II再与甲醇（乙醇）发生酯化反应得到苦参酸甲（乙）酯III，苦参酸甲（乙）酯III与氯乙酰氯经反应得到中间体IV，中间体IV与N-苯基哌嗪类衍生物，N-苯甲酰基哌嗪类衍生物，吡啶甲酰基哌嗪和噻吩甲酰基哌嗪经反应即得；所述苦参碱中间体I，苦参酸钾盐II，苦参酸甲（乙）酯III，中间体IV，N-苯基哌嗪类衍生物，N-苯甲酰基哌嗪类衍生物，N-(3'-吡啶甲酰基)哌嗪和噻吩甲酰基哌嗪的结构式分别为：

苦参碱I            

苦参酸钾盐II     

苦参酸甲（乙）酯III    

中间体IV        

N-苯基哌嗪类衍生物          

N-苯甲酰基哌嗪类衍生物            

N-(3'-吡啶甲酰基)哌嗪         

噻吩甲酰基哌嗪         

  所述中间体IV分别与N-苯基哌嗪类衍生物，N-苯甲酰基哌嗪类衍生物，吡啶甲酰基哌嗪和噻吩甲酰基哌嗪在回流条件下发生N-烷基化反应得到相应于通式I，通式II，通式III和通式IV的化合物；该反应的溶剂为丙酮、氯仿、N, N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙醇和甲醇或这些溶剂的混合物；该反应在碱性条件下进行，包括三乙胺，三丙胺，碳酸氢钠，碳酸钠，碳酸钾，氢氧化钾或氢氧化钠，反应温度变化范围为室温至溶剂回流，反应时间约8小时。

    其中所述通式I的化合物M3和化合物M13发生酯类水解而得。该反应的溶剂为水、醇或这些溶剂的混合物；该反应控制在碱性条件下进行，包括氢氧化钾和氢氧化钠，温度变化范围为室温至溶剂回流，反应时间为约5小时。

  上述的哌嗪类苦参碱衍生物在制备抗肿瘤药物中应用。

  本发明基于药物拼合原理，通过化学的方法合成了一系列的哌嗪类苦参碱衍生物，实验表明这些衍生物能同时发挥苦参碱和哌嗪类药物的抗肿瘤活性，具有一定的应用参考意义。

 

具体实施方式

  苦参碱的结构式和原子序号如下：

    以下结合实施例具体说明在苦参碱结构基础上发明的哌嗪类苦参碱衍生物及其制备方法。

  实施例1中间体的制备

  (1)制备苦参酸钾盐II