[发明专利]制备他汀类化合物的内酯化方法

说明书

本申请是2009年11月20日提交的发明名称为“制备他汀类化合物的内酯化方法”的第200910191545.4号中国发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及制备他汀类化合物的内酯化方法，特别是高产率制备辛伐他汀。此方法包括在适宜的溶剂中，在有机磺酸或卤代乙酸催化剂及脱水剂并存条件下，使二羟基辛伐开环酸及其衍生物内酯化，然后将内酯化产物制成结晶的步骤。

背景技术

高胆固醇血症被认为是造成缺血性心血管疾病，如动脉硬化等最主要的危险因素。辛伐他汀因抑制胆固醇生物合成的HMG-COA还原酯，使内胆固醇合成减少，而被广泛用作降低胆固醇的药物。这种被称为他汀类(statins)的化合物是以一种开环结构二羟基酸的形式存在，如式Ⅱ所示；或以一种内酯形式存在，如式Ⅰ所示。

其中Z表示H、铵或金属阳离子，R₁是CH₃

他汀(statins)被认为在二羟基酸的形式下具有生理学活性，但通常以内酯的形式被患者服用。因此有必要开发一种高效方法来进行内酯化反应。内酯化过程是一个平衡过程，为获取高产率内酯化产物应用特定的方法使平衡向内酯生成方向移动，如下式所示：

已知一种在二羟基酸内酯化期间用物理方法除去所产生的水，例如共沸蒸馏，将二羟基酸和/或其铵盐在合适的溶剂中如甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、环己烷、二甲苯中加热至其沸点，首先蒸出低沸点溶剂和水的共沸物，使反应平衡转向内酯的形成。二羟基酸在高温下内酯化反应可通过向热的反应溶剂中通入惰性气体流来提高除去水或氨的速度。该方法如US4444784、US4582915、US4820850、US6307066B1、US6797381B2和许多其他专利中公开的都是用共沸蒸馏或氮吹扫从反应混合物中除去水和氨而完成。

上述方法为使反应彻底都具有高温和反应时间长的缺点，但二羟基酸对热敏感，高温和时间延长，反应产物内酯的3－羟基会与游离二羟基酸进一步酯化，形成杂质二聚体，使副产物增加，内酯总产量及纯度都会降低，而药学上可接受的辛伐他汀质量规定二聚体应＜0.2％。为减少二聚体，需将反应混合物高度稀释，但稀释对反应速度不利，亦不利于工业规模生产。

US4916239公开另一种制备内酯过程，在与水可混溶的溶剂中(特别是醋酸介质)强酸催化剂将二羟基酸或盐转化为内酯，在一定反应周期后，向反应混合物中加适量水，使不溶于水的内酯分离出来。由此移动溶液的平衡，生成后续的内酯，该法不需高温，降低了杂质，尤其是二聚体。但这种方法中强酸如甲磺酸、硫酸、三氟醋酸和类似酸要1.2～1.5摩尔，需大量强碱中和及后处理，不适工业规模生产且对环境有害。为完成内酯化，必须补加额外的水，导致已形成的晶体上进一步结晶，使内酯结构不均质，降低纯度。同时过快或过早加水，使水用量不当，反应不彻底，反应过程和后处理延长，达9-12小时，降低了生产效率。

US5393893是在可溶内酯的有机溶剂和含水酸的两相体系中内酯化，将反应生成的水从含内酯的有机层转移至水层中，反复分去水层，反应得以完成，操作较繁琐。

US5917058阐明了一种内酯化方法，二羟基酸或盐在35～40℃下与乙酸介质反应，反应时间5～7小时，不用酸催化，且省去了除水和氨的步骤，然后加入包括水，正己烷、环己烷等不溶的溶剂以生成内酯。但该法醋酸用量比反应物大3～7倍，需碱中和生成中性盐乙酸铵保留在内酯产品中，需重结晶。同时以乙酸作溶剂，内酯环上的3－羟基在加热的酸性条件下，可脱水形成额外的杂质，且该杂质在重结晶时不易除去，降低了内酯的纯度及产量。

US6562984提出了在CH₂Cl₂溶剂中内酯化试剂甲磺酸与二羟基酸或盐在内酯化过程中释放出的水形成水合的配合物，且水合的配合物在溶剂中基本不溶，可以过滤除去。该法需严格无水操作，溶剂CH₂Cl₂用前需经无水处理，试剂需无水甲磺酸，反应时需用CaCl₂干燥管隔绝并吸收空气中水分，还需通N₂保护，设备操作要求高。反应后生成的副产物甲磺酸铵与水的配合物较粘稠，难于过滤，对环境和操作有一定影响。

发明内容