[发明专利]一种L-α-氨基丁酰胺盐酸盐的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种抗癫痫药物医药中间体的合成方法，尤其涉及抗癫痫药物左乙拉西坦中间体L-α-氨基丁酰胺盐酸盐的合成方法，属于有机合成领域。

背景技术

L-α-氨基丁酰胺盐酸盐是新型抗癫痫药物左乙拉西坦的关键中间体。其结构如式(I)所示：

合成L-α-氨基丁酰胺盐酸盐的工艺路线常见的有：(1)以丙醛为原料的路线。通过经典的Strecker反应得到混旋的α-氨基丁酰胺，经过拆分以及酸化得到L-α-氨基丁酰胺盐酸盐(CN101928229A，CN101838211A，CN1583721A，CN102295580A)；(2)以α-溴代丁酸为原料的路线。经过酰化(或酯化)和氨解得到混旋的α-氨基丁酰胺，再经过拆分及酸化得到L-α-氨基丁酰胺盐酸盐(CN102020584A，CN102633675A，CN103012190A，CN102382027B)。

以上化学法合成L-α-氨基丁酰胺的路线，均经过了拆分和消旋(CN101130504A，CN102584622B)，有的使用了剧毒的原料(氰化钠等)，安全上存在隐患。因此这种化学法的工艺相对繁琐，步骤较长，环保压力也比较大。

经过酶法以苏氨酸为原料一步合成手性的L-α-氨基丁酸，是一种高选择性，条件温和，环境友好的路线，而且易于工业化放大。再由L-α-氨基丁酸可以方便的制备L-α-氨基丁酰胺盐酸盐。这样的酶法路线可以避免化学法需要经过拆分带来的一系列缺点(CN101818178A，CN102605014A)。

以苏氨酸为原料的酶法路线，还需要通过化学的方法将L-α-氨基丁酸转化为L-α-氨基丁酰胺盐酸盐。以L-α-氨基丁酸为原料合成L-α-氨基丁酰胺盐酸盐，最常用的办法是将氨基酸酯化，得到的L-α-氨基丁酸酯经过氨解和成盐，就得到相应的L-α-氨基丁酰胺盐酸盐。这是一个常见的官能团转化反应(Richard C.Larock，Comprehensive Organic Transformations,2^nd edition,John Wiley&Sons.Inc.,1999)，也是工业化最可行的路线(WO2006090265)。在这个方法中，酯化常用的试剂是二氯亚砜和浓硫酸等。酸的用量往往超过1当量，这会产生大量的废酸，而中和废酸又会消耗大量的碱，原子经济性差，对环境不友好，污染比较严重。

通过酯化才进行氨解反应的原因，是因为酸的直接氨解相当困难，需要相当苛刻的条件，而且收率也比较低(Synthesis,2009,160)。所以，L-α-氨基丁酸需要活化才容易进行氨解。通过酰氯活化也是常见的方法(J.Chem.Soc.Perkin Trans.2,1993,599)。但是酰氯的缺点是太活泼，操作起来比较麻烦，需要控制无水的条件。而且，L-α-氨基丁酰氯消旋的可能性比较大。同样的，合成酰氯的过程也会用到酰化试剂，例如二氯亚砜，草酰氯等等，也会产生大量的废酸。

L-α-氨基丁酸和光气或者三光气等反应，生成恶唑烷-2,5-二酮中间体，成为活化的中间体再进行氨解，也可以得到L-α-氨基丁酰胺(CN101684078A)。光气虽然在工业上广泛应用，但是由于它的剧毒性，要求非常严格的安全防护措施，操作和使用都需要严格监控，这些也是很大的一个限制。

综上，现有技术中存在各种限制和缺陷，迫切的需要一种全新的由L-α-氨基丁酸合成L-α-氨基酰胺的方法，并且这个方法能够在工业上简便的实施。

发明内容

本发明提供了一种L-α-氨基丁酰胺盐酸盐的制备方法。该制备方法以L-α-氨基丁酸为原料，可以通过一种简便、高效且经济的方法合成。

一种L-α-氨基丁酰胺盐酸盐的制备方法，包括如下步骤：

(1)在催化量酸的作用下，L-α-氨基丁酸和2,2-二甲氧基丙烷在溶剂中加热进行反应，反应完全后，经过后处理得到(S)-4-乙基-2,2-二甲氧基恶唑烷-5-酮；

(2)将步骤(1)中得到的(S)-4-乙基-2,2-二甲氧基恶唑烷-5-酮在氨解试剂的作用下进行氨解反应，得到的L-α-氨基丁酰胺与HCl进行成盐反应，得到L-α-氨基丁酰胺盐酸盐。

本发明将L-α-氨基丁酸(II)和2,2-二甲氧基丙烷在酸性条件下反应，生成(S)-4-乙基-2,2-二甲基恶唑烷-5-酮(III)，随后氨解得到L-α-氨基丁酰胺(IV)，接着在氯化氢乙醇溶液中成盐，得到最终产物L-α-氨基丁酰胺盐酸盐(I)。本发明的合成路线如下式所示：