[发明专利]一种制备Ceritinib的方法及其中间体化合物

说明书

技术领域

本发明属于医药化学领域，具体地说，涉及一种Ceritinib化合物的制备方法及其新的中间体化合物。

背景技术

Ceritinib(LDK378，又名：色瑞替尼)是一种ALK抑制剂，用于治疗多种类型的晚期转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。Ceritinib是一种间变性淋巴瘤酶(ALK)酪氨酸激酶抑制剂，开发用于既往接受过Crizotinib(克唑替尼)治疗的ALK+患者，而克唑替尼在Ceritinib之前是惟一获批的ALK激酶抑制剂。结构式如下式I所示：

Ceritinib由诺华公司开发，于2014年4月29日获FDA批准上市，是FDA批准的第二个ALK抑制剂，作为ALK阳性非小细胞肺癌特效药，用于克唑替尼耐药或不耐受的患者。体外试验显示，其ALK抑制效果和克唑替尼比较要高出20倍。一项涉及163例ALK+转移性NSCLC患者的临床研究证实了Ceritinib的安全性和疗效，接受Ceritinib治疗的患者中，有1/2的受试者肿瘤缩小，且该效用能够平均维持7个月。Ceritinib的临床常见不良反应包括腹泻、恶心、呕吐、腹痛等胃肠道症状，实验室异常情况包括肝药酶、胰酶和血糖水平增高。

中国专利申请CN200780051064.2公开了一种Ceritinib的制备方法：先以2-异丙基璜酰基苯胺和2,4,5-三氯嘧啶为原料反应制备得到2,5-二氯-N-(2-(异丙基璜酰基)苯基)嘧啶-4-胺；再以2-氯-4-氟甲苯为起始原料通过硝化制备得到2-氯-4-氟-5-硝基甲苯，然后与异丙醇反应得到2-氯-4-异丙氧基-5-硝基甲苯，再在微波照射下反应得到4-(5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基-苯基)吡啶，再经PtO₂催化加氢、Boc保护得到4-(4-氨基-5-异丙氧基-2-甲基-苯基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯；最后4-(4-氨基-5-异丙氧基-2-甲基-苯基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯和2,5-二氯-N-(2-(异丙基璜酰基)苯基)嘧啶-4-胺在醋酸钯催化下微波照射反应缩合，硅胶色谱纯化后TFA脱Boc得到产物。反应路线如下所示：

现有技术中公开的Ceritinib的合成方法，包括硝化、氢化还原等复杂反应步骤，而且几乎每步反应均需色谱柱纯化，操作复杂、收率低，合成成本随之升高。同时，当4-(4-氨基-5-异丙氧基-2-甲基-苯基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯和2,5-二氯-N-(2-(异丙基璜酰基)苯基)嘧啶-4-胺在醋酸钯催化下微波照射反应缩合时，反应收率只有30-40％。因此，需要开发一种简单高效的Ceritinib的制备方法。

发明内容

本发明的目的是提供一种Ceritinib化合物的制备方法，以及制备Ceritinib的新的中间体化合物。

本发明的Ceritinib化合物的制备方法相比现有技术，无需繁复的柱纯化，具有操作简单，使用有机溶剂少且对环境友好。同时，新路线合成效率大大提高，得到的中间体和产品质量优，有关物质低，收率高，适合工业化生产。

本发明提供一种如下式4所示的化合物或其盐：

任选地，式4化合物进一步与所述盐反应制备得到式4化合物的盐。

根据本发明，所述式4化合物的盐选自酸式盐，例如可以选自硫酸盐、醋酸盐、硝酸盐、盐酸盐或柠檬酸盐，优选盐酸盐。

本发明还提供一种式4化合物或其盐的制备方法，其特征在于，所述的化合物或其盐由下式所示的式7化合物和式6化合物进行反应制得：

进一步地，所述式4化合物或其盐由式7化合物和式6化合物在有机溶剂中，在碱存在下进行反应。

在一优选的实施方式中，反应溶剂为有机溶剂中的一种或多种。

在一优选的实施方式中，反应溶剂选自腈类、酮类、醇类、四氢呋喃或DMF；优选乙腈、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、DMF的一种或多种。

在一优选的实施方式中，所述的碱为本领域技术人员常用的有机碱和无机碱。

在一优选的实施方式中，所述的有机碱可以选自有机胺，例如三乙胺或乙二胺；所述的无机碱选自碳酸盐或碳酸氢盐，例如碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠等。

本发明还提供上述式4化合物或其盐用来制备Ceritinib化合物或其盐的用途。

本发明还发明了一种制备式2化合物的方法，其特征在于，式4化合物或其盐通过氧化剂氧化制备得到式2化合物，反应式如下：