[发明专利]盐酸美金刚缓释药丸及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种盐酸美金刚缓释药丸及其制备方法，属于制药技术领域。

背景技术

随着世界人口老龄化的不断增长和人民生活水平的日益提高，人均寿命也随着延长，2002年，全世界60岁以上的老年人占世界人口总数的20％，到2050年，老年人数量预计将达到世界总人口的21％。随着世界人口老龄化，老年痴呆已成为人类健康的首要问题，发病率随着人口老龄化的进展呈逐年上升的趋势。目前全世界患病人数已超过1800万，我国患病人数约有600万，是世界上患病人数最多的国家。盐酸美金刚(Memantine HCl)用于中度至重度的阿尔茨海默型痴呆的治疗。阿尔茨海默症(AD)是一种脑细胞(神经元)恶化的不可逆进行性紊乱，其导致认知功能、主要记忆、判断和推理，运动协调性和图形识别的丧失。在该疾病的晚期，所有的记忆和智力功能都可能丧失。患有阿尔茨海默症的人在记忆、判断和思考方面存在问题，从而使其难以工作或参与日常生活。它和老年性痴呆，即与老龄有关的智力退化(智能丧失)有关联。老年性痴呆被定义为两种主要类型：由广义的萎缩症引起的阿尔茨海默型和由血管问题引起的，主要是中风等。在80岁以上的人中，20％患有阿尔茨海默症。尽管有能改善症状的药物，但阿尔茨海默症目前不能被治愈。美金刚目前在欧洲被批准用于中重度到重度AD的治疗，并且在美国被用于中度到重度AD的治疗。另外，与接受安慰剂的AD患者相比，当对接受药物多奈哌齐的治疗中到重度AD患者给予美金刚时，产生了对AD症状意想不到的更大的缓解。该结果在轻微到中度AD患者中没有显示，其中包括给予美金刚和其它被批准用于AD治疗的药用化合物的联合治疗与使用的对照化合物相比没有产生任何优势。WO2005/06790B描述了一种治疗轻微到重度阿尔茨海默症(AD)的方法，包括对需要的受试者给予有效量的美金刚或者其药学上可接受的盐。该方法针对由未接受过治疗的受试者(naive subject)，和先前曾经接受过其它被批准用于AD治疗的药用化合物的治疗、但在开始美金刚给药之前中止AChEI(乙酰胆碱酯酶抑制药)治疗不迟于一天的受试者组成的组。WO2006/009769描述了一种剂型在给药后约4小时到约24小时内能维持美金刚释放速率的可药用的聚合物基质载体。然而，依赖于众多工艺变量的聚合物基质形成机理会直接影响药物释放特性是本领域众所周知的。这在美金刚组合物中尤为困难，因为美金刚药物溶于水且具有高渗透性，所以基质形成中的任何变化都很有可能导致药物释放和吸收上的变化。

CN101677960描述了一种美金刚的延长释放的药物组合物，采用脂质物质或和非脂质物质一起作为控制药物释放的物质。脂质物质作为基质控制药物释放，非脂质物质作为包衣控制药物释放。然而，脂质物质可以起到延长，阻止水溶性药物盐酸美金刚的释放，但对药物释放速度的控制上易受较多因素的影响，如易受药物组合物体积大小，表面积以及食物的影响。如用脂质物质加上包衣双重因素来调节释放，两个可变因素在某种程度上更难控制药物释放达到理想的释放曲线。众所周知，脂质物质可压性较差，如果在配方中用量较大，对最终组合物的压制成形来说也是个问题。如果采用即刻释放片，使用每日两次的美金刚给药方案，这可能是不受患者欢迎的，因为患者的顺应性随着服药的频率增加而降低。而且，因为更快的吸收速率，给予即刻释放片可能导致更大频率的不良事件。因此，对于含美金刚或美金刚的药学上可接受的盐的每日一次的缓释制剂是关注的问题。专利CN1968684保护了一种包含美金刚的调释制剂，主要保护一种采用HPMC为骨架缓释材料的美金刚的口服缓释片剂。缓释片虽然能够达到平稳血药浓度的作用，但是缓释片也存在突释风险，有一定的安全隐患。

CN103181914保护了一种盐酸美金刚缓释胶囊，主要保护了胶囊内填充物为盐酸美金刚缓释微丸，缓释微丸由含盐酸美金刚的含药小丸与一层缓释包衣组成。此专利虽然解决了缓释片突释的风险，但是该胶囊在长期储藏的过程中，易受到潮湿环境的影响，由于盐酸美金刚是极易溶于水的物质，存在含药层往缓释层迁移的风险，从而同样有突释的风险。

专利CN103417491保护了盐酸美金刚缓释微丸制剂，主要保护了空白丸芯和包裹在外层的盐酸美金刚药物缓释复合层的工艺，但是该工艺与专利CN103181914同样存在突释风险。

发明内容

本发明的目的在于，提供一种盐酸美金刚缓释药丸及其制备方法。本发明稳定性好、无突释现象，确保药物持续、均匀缓慢地释放药物，提高了产口的疗效。