[发明专利]一种硝基咪唑类药物及其衍生物的超微粉体及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，特别是一种硝基咪唑类药物及其衍生物的超微粉体及其制备方法。

背景技术

硝基咪唑类药物及其衍生物是一类具有杀菌力强、抗菌谱广、不易产生耐药性和价格低廉等优点的药物，在临床上有广泛的应用。常用的硝基咪唑类药物主要有甲硝唑、替硝唑、奥硝唑、塞克硝唑，其中甲硝唑、替硝唑、奥硝唑对厌氧菌和原虫具有独特杀灭作用。目前，硝基咪唑类药物的常用剂型有片剂和注射液，其中片剂的常见副作用为消化道反应，如恶心，呕吐或腹泻等；而注射液可引起神经及血液系统反应，如诱发癫痫，减少粒细胞等。

硝基咪唑类药物大多用量较大，如：甲硝唑为0.6-1.4g/天，奥硝唑为0.5-1.0g/天，塞克硝唑为1.5-2.0g/天，容易引起不良反应。在不影响药物疗效的情况小，减小用药剂量，国际常用方法是将药物的粒度减小。

超细粉体(superfinepowder)又称超微粉体，通常包括微米级(1～30μm)、亚微米级(0.1～1μm)和纳米级(1～100nm)。目前对于超微粉体尚无一个严格的定义，从几纳米至几十微米的粉体统称为超微粉体。对纳米材料的定义可以广义的理解为，在三维空间中至少有一维处于纳米尺度范围或由它们作为单元构成的材料。按照维数的概念可以分为①0维纳米材料：材料尺寸在三维空间均为纳米尺度；②1维纳米材料：材料在空间中有二维为纳米尺度；③2维纳米材料：材料在空间中有一维为纳米尺度；④3维纳米材料：在三维空间中含有上述纳米材料的块状。常用的制备超微粉体材料方法有低温气流粉碎、球磨、高压均质等机械破碎法，以及溶剂扩散、溶剂蒸发、超临界流体技术、溶剂沉积、冷冻干燥、喷雾干燥等物理化学方法。赵改青等在2006年6月在《喷雾干燥技术在制备超微及纳米粉体中的应用及展望》中报道，机械破碎法的理论基础是基于在给定的应力条件下，造成颗粒的断裂、破碎以及颗粒间的碰撞等，产生0维粒子的超微粉体(三维空间尺寸)；而采用喷雾干燥技术等物理化学方法可制备出质量均一、重复性良好的球形粉料，其产生的超微粉体也属于0维粒子。综上所述，目前已公开的制备方法所获得的超微粉体多为0维粒子。

目前常用的超微粉体制备方法包括介质研磨、高压均质等机械破碎法，以及超临界流体技术、反溶剂(药物不溶的溶剂)重结晶、溶剂扩散、溶剂蒸发、喷雾干燥等物理化学方法。

介质研磨法是目前在超微粉体制备中应用最为广泛的技术，虽然具有装置及制备过程简单的特点，但单批次生产的周期长，生产效率不高；而且由于在研磨过程中粒子碰撞以及机械运动而释放大量热量，不适用低熔点药物的制备；同时因为介质材料在研磨过程中的磨损也会产生机械杂质，可能会对药物造成无法去除的污染。戎欣玉等2012年在《介质研磨法制备阿奇霉素纳米晶》中采用介质研磨法获得如图1所示的阿奇霉素0维粒子。

高压匀质法虽然具有工艺重现性稳定等特点，但因设备复杂，只有较少药物适用于该设备进行超微粉化的制备；该方法同样存在因设备零件的溶蚀、脱落造成对药物的污染问题；同时均质阀体和均质阀等部件高频率的磨损、生产效率低、能耗高等因素造成生产成本居高不下。靳世英等2013年在《黄芩苷纳米晶体微丸的制备及其药代动力学初步研究》中应用高压均质法获得黄芩苷的0维纳米晶体微丸，显著提高了药物的生物利用度。

超临界流体技术，即利用超临界流体的特点，实现气相或液相重结晶，使物质颗粒微细化，颗粒大小分布均匀。此技术开辟了制备超微粉体的新途径，特别适合制备某些具有热敏性、氧化性、生物活性物质的超微粉体。但是由于超临界技术对设备的要求较高且超临界流体状态受温度、压力影响极大，状态难以保持，相关应用设备的研究仍有待进一步加强。

反溶剂重结晶、溶剂扩散、溶剂蒸发、喷雾干燥等方法由于晶体生长的不可控，造成产品尺寸差异大，且一般都伴有高速搅拌或高速离心或高压均质，生产设备不易配置，操作危险系数大，成本高。祖元刚等人于2011年在《响应面设计法优化反溶剂重结晶制备甘草酸微粉》一文中，采用反溶剂重结晶法制得甘草酸0维粒子。

目前已公开的文献中没有关于制备硝基咪唑类药物及其衍生物超微粉体的报道，而上述超微粉体制备方法的各种缺陷，也是导致至今未有硝基咪唑类药物及其衍生物以超微粉形态上市的主要因素。

发明内容