[发明专利]愈创兰烃薁衍生物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及愈创兰烃薁衍生物及其制备方法和用途。

背景技术

愈创兰烃薁即1,4-二甲基-7-异丙基薁，是植物洋菊花的有效成分，其结构式如下所示：

该化合物具有很强的抗胃蛋白酶、抗炎、抗过敏、促进黏膜新陈代谢的作用，它的许多衍生物都表现出良好的生物活性。复方愈创蓝油烃软膏(山西同生药业有限公司)可用于烧伤、烫伤、灼伤、冻疮、皲裂、褥疮、防辐射热、皮炎等。薁磺酸钠是愈创兰烃薁的水溶性衍生物，具有很好的抗炎和促进伤口愈合的特性，也是目前市售的治疗胃溃疡药物谷氨酰胺颗粒的主要成分。在这种药物中薁磺酸钠通过直接作用于炎症性粘膜，不仅对各种胃炎，而且对胃炎与溃疡的合并症都能发挥效果。

虽然目前有很多治疗不同因素引起的胃溃疡的药物，但是患此类疾病的人数仍在大幅增加。因此，开发出更多的具有抗胃溃疡活性的愈创兰烃薁的衍生物有着非常重要且实际的意义。

然而，由于化合物的性能受多种因素的影响，例如取代基团的空间效应和电子效应、亲水性或疏水性等，化合物结构的任何修饰均可能导致化合物性能的改变或丧失，并非任意愈创兰烃薁衍生物都能够发挥优异的药效活性。如中国专利申请：201310127788.8,公开了一种愈创兰烃薁衍生物，其结构式如下：

该专利申请的具体实施方式中，包括中间体在内共公开了18个具体的愈创兰烃薁衍生物，其中仅有6个化合物的抗胃溃疡活性较为显著。

因此，如何在愈创兰烃薁化合物基础上作出进一步修饰，以便得到活性良好的新化合物，是研究过程中的难题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种具有良好消化性溃疡治疗活性的新愈创兰烃薁衍生物。本发明的另一目的在于提供该衍生物的制备方法和用途。

本发明提供了如式I所示的愈创兰烃薁衍生物或其药学上可接受的盐或前体药物：

R为C1-C4烷基、苯基或取代苯基；

所述取代苯基的取代基选自C1-C4烷基、卤素或C1-C4烷氧基。

进一步地，所述卤素选自Cl或F。

进一步地，所述C1-C4烷基选自甲基、丙基或丁基。

进一步地，所述C1-C4烷氧基为甲氧基。

进一步地，所述取代苯基为对位取代。

优选地，R为对甲苯基或对氟苯基。

本发明还提供了上述式I所示愈创兰烃薁衍生物的合成方法，它包括如下操作步骤：

取化合物A5-异丙基-3,8-二甲基薁磺酰哌嗪、多聚甲醛和化合物B，酸性条件下经mannich反应制备得到式I所示愈创兰烃薁衍生物；

R为C1-C4烷基、苯基或取代苯基；

所述取代苯基的取代基选自C1-C4烷基、卤素或C1-C4烷氧基。

本发明化合物合成过程，使用多种溶剂，其产品收率不高，若使用传统无水乙醇做溶剂，短时间内几乎没有观察到反应进行。通过多次尝试后，最终选择了异丙醇，可以使得成品的收率有所提高。因此，为了可以提高产品收率，本发明优选使用异丙醇为反应溶剂。

本发明还提供了上述愈创兰烃薁衍生物或其药学上可接受的盐或前体药物在制备治疗消化性溃疡的药物中的用途。

进一步地，所述药物是治疗胃溃疡的药物。

除非另有说明，本文中基团或者术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语。对于本文没有具体定义的术语，应该根据本发明公开内容和上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。

本发明化合物的所有立体异构体，以及外消旋混合物也都是本发明的一部分。另外，也包括所有的几何异构体或位置异构体。

本发明中，所述药学上可接受的盐，包括药学上常见的有机酸或无机酸盐，如盐酸盐、硫酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐等。

本发明所述药学上可接受的前体药物，是指式I化合物化学结构修饰后得到的在体内经酶或非酶的转化释放出活性成分而发挥药效的化合物。